Хронический лимфолейкоз – симптомы, причины, лечение, прогноз.

Хронический лимфолейкоз – злокачественное опухолевидное новообразование, которое характеризуется неконтролируемым делением зрелых атипичных лимфоцитов, поражающих костный мозг, лимфатические узлы, селезёнку, печень, а также и другие органы.В 95-98% случаев данная болезнь характеризуется В-лимфоцитарной природой, в 2-5% - Т-лимфоцитарной.В норме В-лимфоциты проходят несколько стадий развития, конечной из которых считается образование плазматической клетки, отвечающей за гуморальный иммунитет. Атипичные лимфоциты, образующиеся при хроническом лимфолейкозе, не достигают данной стадии, накапливаясь в органах кроветворной системы и вызывая серьёзные отклонения в работе иммунной системы.Эта болезнь развивается очень медленно, а также может прогрессировать на протяжении многих лет бессимптомно.

Данное заболевание крови считается одним из самых распространённых видов онкологических поражений кроветворной системы. На его долю приходится по различным данным от 30 до 35% всех лейкозов. Ежегодно заболеваемость хроническимлимфолейкозомварьирует в пределах 3-4 случаев на 100 000 населения. Это число резко возрастает среди пожилого населения старше 65-70 лет, составляя от 20 до 50 случаев на 100 000 человек.

Интересные факты:

• Мужчины заболевают хроническимлимфолейкозом примерно в 1,5-2 раза чаще женщин.
• Данное заболевание наиболее распространено на территории Европы и Северной Америки. А вот население Восточной Азии, напротив, страдает от этой болезни крайне редко.
• Существует генетическая предрасположенность к хроническомулимфолейкозу, существенно повышающая риск развития данной болезни среди родственников.
• Впервые, хронический лимфолейкоз был описан немецким учёным Вирховым в 1856 году.
• До начала XX века все лейкозы лечили мышьяком.
• 70% всех случаев заболевания приходится на население старше 65 лет.
• У населения моложе 35 лет хронический лимфолейкоз является исключительной редкостью.
• Данное заболевание характеризуется низким уровнем злокачественности. Однако, так как хронический лимфолейкоз значительно нарушает работу иммунной системы, нередко на фоне данного заболевания возникают «вторичные» злокачественные опухоли.

Что такое лимфоциты?

Лимфоциты – клетки крови, ответственные за работу иммунной системы. Считаются разновидностью лейкоцитов или «белых кровяных телец». Они обеспечивают гуморальный и клеточный иммунитет и регулируют деятельность клеток других типов. Из всех лимфоцитов в организме человека лишь 2% циркулируют в крови, остальные 98% находятся в различных органах и тканях, обеспечивая местную защиту от вредных факторов окружающей среды.

Продолжительность жизни лимфоцитов варьирует от нескольких часов до десятков лет.

Процесс образования лимфоцитов обеспечивается несколькими органами, называемыми лимфоидными органами или органами лимфопоэза. Они делятся на центральные и периферические.

К центральным органам относятся красный костный мозг и тимус (вилочковая железа).

Костный мозг расположен преимущественно в телах позвонков, костях таза и черепа, грудине, рёбрах и в трубчатых костях организма человека и является главным органом кроветворения на протяжении всей жизни. Гемопоэтическая ткань представляет собой желеобразную материю, постоянно вырабатывающую молодые клетки, попадающие затем в кровеносное русло. В отличие от других клеток, лимфоциты не накапливаются в костном мозге. Образуясь, они сразу выходят в кровоток.

Тимус – орган лимфопоэза, активный в детском возрасте. Он расположен в верхней части грудной клетки, сразу за грудиной. С наступлением половой зрелости тимус постепенно атрофируется. Кора тимуса на 85% состоит из лимфоцитов, отсюда и название «Т-лимфоцит» - лимфоцит из тимуса. Эти клетки выходят отсюда ещё незрелыми. С кровотоком они попадают в периферические органы лимфопоэза, где продолжают своё созревание и дифференцировку. Помимо возраста, на ослабление функций тимуса могут влиять стресс или приём глюкокортикоидных препаратов.

Периферическими органами лимфопоэза являются селезёнка, лимфатические узлы, а также лимфоидные скопления в органах желудочно-кишечного тракта («пейеровы» бляшки). Эти органы наполнены Т и В-лимфоцитами, и играют важную роль в работе иммунной системы.

Лимфоциты представляют собой уникальную серию клеток организма, отличающуюся своим разнообразием и особенностью функционирования. Это округлые клетки, большую часть которых занимает ядро. Набор ферментов и активных веществ в лимфоцитах меняется в зависимости от их основной функции. Все лимфоциты подразделяются на две большие группы: Т и В.

Т-лимфоциты – клетки, характеризующиеся общим происхождением и похожим строением, но с разными функциями. Среди Т-лимфоцитов выделяют группу клеток, реагирующих на чужеродные вещества (антигены), клетки, осуществляющие аллергическую реакцию, клетки-помощники (хэлперы), атакующие клетки (киллеры), группа клеток, подавляющих иммунный ответ (супрессоры), а также особые клетки, хранящие память об определённом чужеродном веществе, попавшем в своё время в организм человека. Таким образом, при следующем его попадании, данное вещество немедленно распознаётся именно благодаря этим клеткам, что ведёт к появлению иммунного ответа.

В-лимфоциты также отличаются общим происхождением из костного мозга, но огромным разнообразием функций. Как и в случае Т-лимфоцитов, среди этой серии клеток выделают киллеры, супрессоры, клетки памяти. Однако большую часть В-лимфоцитов составляют клетки, производящие иммуноглобулины. Это специфические белки, отвечающие за гуморальный иммунитет, а также участвующие в различных клеточных реакциях.

Что такое хронический лимфолейкоз?

Слово «лейкоз» означает онкологическое заболевание кроветворной системы. Это значит, что среди нормальных клеток крови появляются новые, «атипичные» клетки с нарушенным строением генов и функционированием. Злокачественными такие клетки считаются потому, что они постоянно и бесконтрольно делятся, вытесняя со временем нормальные «здоровые» клетки. С развитием заболевания избыток подобных клеток начинает оседать в различных органах и тканях организма, нарушая их функции и разрушая их.

Лимфолейкоз – это лейкоз, поражающий лимфоцитарный ряд клеток. То есть атипичные клетки появляются среди лимфоцитов, они обладают похожим строением, однако утрачивают главную функцию – обеспечение иммунной защиты организма. По мере вытеснения такими клетками нормальных лимфоцитов снижается иммунитет, а значит, организм становится всё более беззащитным перед огромным количеством вредных факторов, инфекций и бактерий, окружающих его каждый день.

Хронический лимфолейкоз протекает очень медленно. Первые симптомы, в большинстве случаев, проявляются уже на поздних стадиях, когда атипичных клеток становится больше, чем нормальных. На ранних «бессимптомных» стадиях данная болезнь обнаруживается, в основном, при проведении планового анализа крови. При хроническомлимфолейкозе в крови растёт общее количество лейкоцитов за счёт увеличения содержания лимфоцитов.

В норме количество лимфоцитов составляет от 19 до 37% от общего числа лейкоцитов. На поздних стадиях лимфолейкоза это количество может подняться вплоть до 98%. При этом следует помнить, что «новые» лимфоциты не выполняют своих функций, а значит, несмотря на их большое содержание в крови, сила иммунного ответа значительно снижается. По этой причине хроническийлимфолейкоз часто сопровождается целой серией заболеваний вирусной, бактериальной и грибковой природы, протекающих длительнее и тяжелее, чем у здоровых людей.

Причины хронического лимфолейкоза

В отличие от других онкологических заболеваний, связь хроническоголимфолейкоза с «классическими» канцерогенными факторами до сих пор не установлена. Также данное заболевание является единственным лейкозом, происхождение которого не связано с ионизирующим излучением.

На сегодняшний день основной теорией появления хронического лимфолейкоза остаётся генетическая.Учёные выяснили, что по мере развития заболевания в хромосомах лимфоцитов происходят определённые изменения, связанные с их бесконтрольным делением и ростом. По этой же причине при клеточном анализе выявляется разнообразие клеточных вариантов лимфоцитов.

При влиянии неустановленных факторов на клетку-предшественницу В-лимфоцитов, в её генетическом материале происходят определённые изменения, нарушающие её нормальное функционирование. Эта клетка начинает активно делиться, создавая так называемый «клон атипичных клеток». В дальнейшем новые клетки созревают и превращаются в лимфоциты, однако необходимых функций они не выполняют. Установлено, что мутации генов могут происходить и в «новых» атипичных лимфоцитах, приводя к появлению субклонов и более агрессивной эволюции заболевания.
По мере развития заболевания раковые клетки постепенно замещают сначала нормальные лимфоциты, а затем и другие клетки крови. Помимо иммунных функций лимфоциты участвуют в различных клеточных реакциях, а также влияют на рост и развитие других клеток. При замещении их атипичными клетками наблюдается подавление деления клеток-предшественниц эритроцитарного и миелоцитарного рядов. Также в разрушение здоровых клеток крови вовлекается и аутоиммунный механизм.

К хроническому лимфолейкозу существует предрасположенность, которая передаётся по наследству. Хотя учёные до сих пор не установили точный набор генов, повреждённых при данном заболевании, статистика показывает, что в семье, где выявлен по крайней мере один случай хронического лимфолейкоза, риск заболевания у родственников возрастает в 7 раз.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальных стадиях заболевания симптомы практически не проявляются. Болезнь может развиваться годами бессимптомно, лишь с некоторыми изменениями общего анализа крови. Количество лейкоцитов на ранних этапах заболевания колеблется в пределах верхней границы нормы.

Самые первые признаки обычно неспецифичны для хронического лимфолейкоза, они представляют собой общие симптомы, сопровождающие многие заболевания: слабость, утомляемость, общее недомогание, потеря веса, повышенная потливость. С развитием болезни проявляются более характерные для неё признаки.

Симптом	Проявление	Механизм возникновения
Поражение лимфатических узлов	При обследовании больного выявляется увеличение лимфатических узлов, их можно прощупать, они плотные, безболезненные, «тестоватой» консистенции. Увеличение глубоких лимфатических узлов (внутригрудные, внутрибрюшные) проявляется при ультразвуковом исследовании.	Из-за увеличения количества лимфоцитов в крови они активно инфильтрируют лимфатические узлы, приводя к их увеличению и, со временем, уплотнению.
Спленомегалия и гепатомегалия	Увеличение селезёнки и печени обычно сопровождаются неприятными ощущениями (тяжесть, боль) в области правого и левого подреберья, возможно возникновение желтухи. При пальпации можно прощупать селезёнку и выявить смещение границ печени.	Механизм возникновения также связан с постепенным увеличением количества лимфоцитов, инфильтрирующих различные органы и ткани.
Анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения	Анемия проявляется бледностью кожных покровов, головокружениями, снижением выносливости, слабостью и утомляемостью. Снижение количества тромбоцитов в крови ведёт к нарушению процессов свёртывания крови - время кровотечения увеличивается, на коже могут появиться различные высыпания геморрагического происхождения (петехии, экимозы). Снижение количества гранулоцитов крови ведёт к различным инфекционным осложнениям.	Из-за чрезмерной пролиферации лимфоидной ткани в костном мозгу, она постепенно замещает собой другие элементы гемопоэтической ткани, приводя к нарушению деления и созревания других клеток крови.
Снижение иммунной активности организма	Главное проявление нарушений функций иммунитета – склонность к частым заболеваниям инфекционной природы. Из-за слабой защиты организма, такие болезни протекают тяжелее, длительнее, с различными осложнениями.	Ослабление иммунитета связано с замещением нормальным лимфоцитов «атипичными» клетками, сходными по строению с лимфоцитами, но не выполняющими их функций.
Аутоиммунные осложнения	Аутоиммунные процессы при хроническомлимфолейкозе чаще всего проявляются гемолитической анемией и тромбоцитопенией, и представляют опасность, так как приводят к гемолитическому кризу (острая анемия, повышение температуры, увеличение билирубина в крови, резкое ухудшение самочувствия) и к повышенному риску кровотечений, опасных для жизни.	Данные симптомы связаны с образованием антител к элементам гемопоэтической ткани, а также к самим клеткам крови. Данные антитела атакуют собственные клетки организма, приводя к их массивному разрушению.

 

Диагностика хронического лимфолейкоза

В большинстве случаев диагностика хронического лимфолейкоза не представляет трудностей. Сложности могут возникнуть при дифференциальной диагностике этой болезни с другими лимфопролиферативными опухолями. Основными анализами, на которых основывается данный диагноз, являются:

• Общий анализ крови
• Миелограмма
• Биохимический анализ крови
• Анализ на наличие клеточных маркеров (иммунофенотипирование)

Анализ	Цель исследования	Интерпретация результатов
Общий анализ крови	Выявление повышенного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови	Повышение абсолютного числа лимфоцитов в крови более 5×109/л указывает на вероятность наличия хронического лимфолейкоза. Иногда присутствуют лимфобласты и пролимфоциты. При систематическом проведении общего анализа крови можно отметить медленно нарастающий лимфоцитоз, который вытесняет другие клетки лейкоцитарной формулы (70-80-90%),а на более поздних стадиях – и другие клетки крови (анемия, тромбоцитопения). Характерным признаком являются полуразрушенные ядра лимфоцитов, называемые тени Гумнрехта.
Миелограмма	Выявление замещения клеток красного костного мозга лимфопролиферативной тканью	В начале заболевания содержание лимфоцитов в костно-мозговомпунктате относительно небольшое (около 50%). С развитием болезни это число увеличивается до 98%. Может также выявляться умеренныймиелофиброз.
Биохимический анализ крови	Выявление отклонений в работе иммунитета, а также других органов и систем	На начальных стадиях отклонений в биохимическом анализе крови не отмечается. Позднее проявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. При инфильтрации печени могут быть выявлены отклонения в печёночных пробах.
Иммунофенотипирование	Выявление специфических клеточных маркеров хроническоголимфолейкоза	На поверхности «атипичных» лимфоцитов при иммунологическом исследовании обнаруживаются антигены CD5 (Т-клеточный маркер), CD19 и CD23 (В-клеточные маркеры). Иногда обнаруживается пониженное количество  В-клеточных маркеров CD20 и CD79b. Также отмечается слабая экспрессия иммуноглобулинов IgM и IgG на поверхности клеток.

 
Для подтверждения диагноза хронического лимфолейкоза часто применяются такие исследования, как биопсия лимфатического узла с последующим гистологическим исследованием, цитогенетическое исследование, УЗИ и компьютерная томография. Они направлены на выявление различий между хроническимлимфолейкозом и другими лимфопролиферативными заболеваниями, а также обнаружение очагов инфильтрации лимфоцитами, распространённость и прогрессирование заболевания, подбор наиболее рационального метода лечения.

Стадии ХЛЛ по Rai

Стадии ХЛЛ по Binet

0 – абсолютный лимфоцитоз в периферической крови или в костном мозге более 5×109/л, сохраняющийся в течение 4 недель; отсутствие других симптомов; низкая категория риска; выживаемость более 10 лет I – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет II – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением селезёнки или печени, возможно также наличие увеличенных лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет III – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся снижением гемоглобина в общем анализе крови менее 100г/л, возможно также увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года IV – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся тромбоцитопенией менее 100×109/л, возможно также наличие анемии, увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года

А – уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×109/л; менее трёх зон поражения; выживаемость более 10 лет В - уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×109/л; более трёх зон поражения; выживаемость в среднем 7 лет С - уровень гемоглобина менее 100 г/л, уровень тромбоцитов менее 100×109/л; любое количество зон поражения; выживаемость в среднем 1,5 года.   *зоны поражения – голова, шея, подмышечные и паховые области, селезёнка, печень.

 

Лечение хроническоголимфолейкоза

К сожалению, хроническийлимфолейкоз не является излечимым заболеванием, однако при своевременной постановке диагноза и правильно подобранной терапии длительность и качество жизни больных можно значительно улучшить. Тем не менее, даже при самом качественном лечении, эта болезнь сохраняет способность к медленному прогрессированию.

Начальные стадии заболевания не требуют специального лечения. На этом этапе состояние больного находится под постоянным наблюдением врача-гематолога.  При стабильном медленном течении больной может чувствовать себя хорошо без приёма каких-либо препаратов. Показанием к началу медикаментозной терапии является значительное прогрессирование болезни (рост количества лимфоцитов в крови, увеличение лимфатических узлов или селезёнки), ухудшение состояния больного, появление осложнений.

Препарат	Механизм действия	Способ применения	Эффективность
Флударабин	Цитостатический препарат из группы пуриновых аналогов	25 мг/м2 внутривенно в течение трёх дней. Интервал между курсами – один месяц	Считается наиболее эффективным пуриновым аналогом. Полные ремиссии удаётся получить у большинства пациентов. Для продления периода ремиссии рекомендуется применение данного препарата в сочетании с другими цитостатиками
Циклофосфамид	Противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее действие	250 мг/м2 внутривенно в течение трёх дней	В сочетании с другими препаратами составляет наиболее эффективные схемы лечения с наименьшим количество побочных эффектов
Ритуксимаб	Моноклональные антитела к антигену CD20	375 мг/м2раз в три недели	В сочетании с цитостатиками повышает вероятность достижения полных и длительных ремиссий
Хлорамбуцил	Алкилирующее вещество, блокатор синтеза ДНК	От 2 до 10 мг в сутки в течение 4-6 недель	Считается эффективным цитостатиком с избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань

 
Лечение хроническоголимфолейкоза является комплексным, т.е. применяются следующие коминации препаратов:

• «FCR» - флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб – самая распространённая и высокоэффективная схема лечения;
• Хлорамбуцил+ритуксимаб – применяется при наличии соматических патологий;
• «СОР» - циклофосфамид, винкристин, преднизолон – программа повторяется каждые 3 недели, проводится в общем 6-8 циклов, назначается обычно при прогрессировании заболевания на фоне лечения другими препаратами;
• «СНОР» - циклофосфамид, винкристин, преднизолон, адриабластин – проводится при отсутствии эффективности программы «СОР».

Лучевая терапия является необходимой при увеличении лимфатических узлов или селезёнки, лимфоцитарной инфильтрации нервных стволов, а также органов и систем, при наличии высокого уровня лимфоцитов в крови в сочетании с анемией и тромбоцитопенией. Применяется в качестве локального облучения инфильтрированного органа на поздних стадиях заболевания или при отсутствии эффективности медикаментозного лечения.

Удаление селезёнки является малоэффективным, но применяемым методом при наличии выраженной цитопении в общем анализе крови, отсутствии эффективности лечения глюкокортикоидами, а также при увеличении самой селезёнки до значительных размеров.

Прогноз при хроническомлимфолейкозе

Случаев полного выздоровления от хронического лимфолейкоза на сегодняшний день не выявлено. Продолжительность жизни больных зависит от множества факторов, таких как общее состояние здоровья, пол, возраст, своевременность постановки диагноза и эффективность назначенного лечения, и колеблется в широких пределах – от нескольких месяцев до нескольких десятков лет.

• Полная ремиссия – характеризуется отсутствием симптомов интоксикации, нормальными размерами лимфатических узлов, селезёнки и печени, содержанием гемоглобина более 100г/л, нейтрофилов более 1,5×10⁹/л, тромбоцитов более 100×10⁹/л. Также обязательными условиями полной ремиссии являются нормальная миелограмма (количество лимфоидной ткани в биоптате не превышает 30%), длительность достигнутого состояния не менее двух месяцев.
• Частичная ремиссия – это состояние длительностью не менее двух месяцев, при котором количество лимфоцитов в общем анализе крови удаётся снизить на 50%, размеры селезёнки и лимфатических узлов также должны быть уменьшены в два раза. Показатели гемоглобина, нейтрофилов и тромбоцитов должны соответствовать таковым при полной ремиссии или увеличиться на 50% по сравнению с анализом крови до начала лечения.
• Прогрессирование болезни – устанавливается при отсутствии улучшения после лечения, ухудшении общего состояния больного, увеличением тяжести симптомов, а также проявлением новых симптомов, переходом болезни в более агрессивную форму.
• Стабильное течение заболевания – состояние, при котором не наблюдается ни признаков улучшения, ни признаков ухудшения состояния больного.

При использовании схем «СОР» или «СНОР» полные ремиссии достигаются у 30-50% больных, однако они, как правило, являются кратковременными. Программа «FCR» приводит к ремиссии примерно в 95% случаев, причём длительность ремиссии имеет продолжительность до двух лет.