Фиброз печени. Причины, симптомы, диагностика и лечение фиброза печени

Фиброз печени сам по себе не является отдельной болезнью. Он возникает в тех случаях, когда у пациента присутствует какое-либо хроническое заболевание печени (например, вирусный, токсический гепатит, алкогольная болезнь печени, амилоидоз печени, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова, галактоземия и др.) и служит его осложнением. Фиброз печени представляет собой патологическое состояние, при котором поврежденная (в результате хронического заболевания печени) печеночная ткань замещается фиброзной (рубцовой) тканью. Фиброзная ткань - это плотная, волокнистая, неоформленная соединительная ткань, состоящая из огромного количества соединительнотканных волокон (в первую очередь, коллагена) и аморфного вещества (протеогликанов, гликозаминогликанов, гликопротеинов и др.). Такая ткань не выполняет в печени никаких полезных функций. Поэтому если печеночные ткани начинают замещаться фиброзной, то печень постепенно утрачивает свои функции. В некоторых случаях фиброз печени может наблюдаться при заболеваниях других органов, например, сердца (ишемической болезни сердца, пороках развития сердца), поджелудочной железы (сахарном диабете), желчевыводящих путей (желчекаменной болезни, холангите, холецистите).

Анатомия печени

Печень является большой пищеварительной железой, которая выполняет в организме огромное количество разнообразных функций. Этот орган обезвреживает различные токсины (яды, аллергены, лекарственные препараты, этиловый спирт и др.), продукты обмена веществ (кетоновые тела, аммиак, фенол, билирубин и др.), гормоны, витамины, циркулирующие в крови. В печени синтезируется большое количество белков плазмы крови (альбуминов, глобулинов, факторов свертывания, компонентов противосвертывающей системы, факторов комплимента, протеинов острой фазы воспаления и др.). Печень участвует в процессах кроветворения (образования клеток крови) у плода. В печеночных тканях вырабатывается желчь, которая затем поступает в двенадцатиперстную кишку (через желчевыводящие пути). Она необходима организму для процессов пищеварения в тонком кишечнике. Посредством нее печень удаляет из организма различные вредные вещества (например, билирубин). Печень принимает активное участие в процессах хранения и накопления полезных организму веществ (витаминов, минералов, углеводов, жиров). Данный орган является одним из основных регуляторов метаболизма (обмена веществ) в организме. Он контролирует обмен жиров, углеводов и белков, а также концентрацию в организме витаминов, гормонов.
 
С точки зрения анатомии печень является достаточно крупным органом. В среднем, ее масса составляет около 1,5 кг. Расположена она вверху брюшной полости (полости живота) с правой стороны (в правом подреберье). По форме данный орган напоминает шляпку гриба. Печень имеет две поверхности – верхнюю (диафрагмальную) и нижнюю (висцеральную). Верхняя поверхность печени является очень выгнутой и прилежит к диафрагме (мышце, разделяющей грудную и брюшную полости). Сзади к этой поверхности примыкает брюшной отдел пищевода, правый надпочечник, брюшная часть аорты и X - XI грудные позвонки. Спереди эта поверхность упирается в реберную часть диафрагмы. У здоровых людей печень, как правило, не выступает из-под правой реберной дуги. Нижняя (висцеральная) поверхность печени находится рядом с желудком, верхней частью тонкого кишечника (двенадцатиперстной кишкой), поперечной ободочной кишкой, правой почкой и изгибом восходящей ободочной кишки. Эта поверхность также соприкасается с желчным пузырем. Место на печени, где соединяются ее верхняя и нижняя поверхности, называется нижним краем печени. К нижнему краю печени подходит брюшинная серповидная связка печени, которая неравномерно разделяет печень на две половины – правую и левую доли. На границе правой и левой долей печени, на ее висцеральной (нижней) поверхности, имеется поперечная борозда, в которой залегают собственная печеночная артерия, портальная вена, общий печеночный проток. Чуть кпереди от них из печени выходят четыре печеночные вены, которые затем сразу же впадают в нижнюю полую вену.
 
Собственная печеночная артерия является ветвью общей печеночной артерии, которая отходит от чревного ствола. По данной артерии в печень попадает кровь, насыщенная кислородом (артериальная кровь). По воротной вене в печень поступает венозная кровь от непарных органов брюшной полости (кишечника, селезенки, желудка, поджелудочной железы). По печеночным венам из печени удаляется венозная кровь. Эта кровь при участии нижней полой вены далее транспортируется в сердце (в правое предсердие). С помощью общего печеночного протока из печени выводится вся желчь, которая образуется в печеночных тканях. Этот проток чуть ниже сливается с пузырным желчным протоком (отходит от желчного пузыря), вследствие чего формируется общий желчный проток, который затем соединяется с двенадцатиперстной кишкой и открывается в ее просвет. Иннервация печени осуществляется за счет ветвей чревного сплетения, блуждающего нерва и правого диафрагмального нерва.
 
Вся ткань печени (включающая ее правую и левую доли) подразделяется на сектора и сегменты. Всего в этом органе различают пять секторов и восемь сегментов. Каждый печеночный сектор или сегмент меньше любой доли печени. В левой доле печени имеются три сектора и четыре сегмента. Правая доля состоит из двух секторов и четырех сегментов. Каждый сектор и сегмент в печени имеют обособленное артериальное, венозное кровоснабжение и иннервацию. В них также присутствует собственная желчевыводящая система.
 
Все сектора и сегменты печени состоят еще из более мелких участков печеночной ткани. Эти участки называются дольками печени. Каждая печеночная долька имеет размер около 1 - 2 мм. По форме дольки печени напоминают шестиугольники, расположенные плотно друг возле друга (в виде пчелиных сот). Соединены такие многоугольники с помощью обычной соединительной ткани. Между дольками (в соединительной ткани) располагаются мелкие междольковые и вокругдольковые артерии и вены (эти вены относятся к системе портальной вены), транспортирующие сюда кровь из более крупных сегментарных и секторных артерий и вен. От этих междольковых и вокругдольковых артерий и вен отходят еще более мелкие сосуды (междольковые капилляры), которые доставляют кровь прямо в печеночные дольки. Проникнув внутрь дольки (попадают внутрь дольки сосуды от печеночной артерии и портальной вены), такие капилляры превращаются в синусоидные сосуды (синусоиды). Эти сосуды, в дольках, располагаются между печеночными балками, которые представляют собой столбикообразные нагромождения основных печеночных клеток – гепатоцитов.
 
Печеночные балки лежат радиально в дольке по отношению к ее центру. Это позволяет крови в синусоидах двигаться от периферии (где в дольку проникают междольковые капилляры) к центру дольки, где находится одна центральная вена. Центральные вены отводят из печеночных долек всю венозную кровь. Затем эти сосуды впадают в еще более крупные поддольковые вены, соединяющиеся, в дальнейшем, с основными печеночными венами, которые потом выходят из печени и впадают в нижнюю полую вену. Каждая печеночная балка, в дольке, состоит из двух рядов гепатоцитов. Между этими рядами берут свое начало желчные капилляры, в которые гепатоциты выделяют образующуюся в них желчь. В желчных капиллярах желчь движется от центра дольки к ее периферии. На границах дольки эти капилляры превращаются сначала в вокругдольковые, а после в междольковые желчные протоки, которые затем впадают в сегментарные протоки, выводящие желчь из сегментов печени.
 
Междольковые протоки, междольковые артерии и междольковые вены всегда проходят в печеночных тканях между тремя соседними дольками, поэтому их называют портальными триадами. Места в печени, где локализуются триады, называются портальными трактами. Помимо гепатоцитов в тканях печени присутствуют и другие клетки. Они локализуются, преимущественно, на стенках синусоидов, а также вблизи них (вокруг синусоидов). В стенке сосудов располагаются эндотелиальные клетки (эндотелиоциты) и клетки Купфера. Вокруг синусоидов находятся лимфоциты, макрофаги и клетки Ито. Пространство вокруг синусоидов называется перисинусоидальным пространством (пространством Диссе). Оно заполнено фильтрующейся через синусоиды плазмой крови. В этом пространстве происходит обмен разнообразными веществами между кровью и гепатоцитами.
 
В печени также имеется рыхлая соединительная ткань. Основные ее прослойки локализованы рядом с крупными печеночными сосудами (вплоть до портальных триад). В этих местах она, в большинстве случаев, состоит из фибриллформирующего коллагена (1, 3, 5 и 11 типы коллагена). Соединительную ткань можно обнаружить в области перисинусоидальных пространств (пространств, окружающих синусоиды печеночных долек). Здесь она представлена, в основном, первым и третьим типами коллагена, но может также включать небольшие количества коллагена шестого, четырнадцатого и восемнадцатого типов.
 
Аморфное вещество соединительной ткани печени состоит из большого количества гликопротеинов, протеогликанов, матрицеллюлярных белков, среди которых можно выделить:

• фибронектин;
• тенасцин;
• фибромодулин;
• декорин;
• бигликан;
• ламинин;
• аггрекан;
• люмикан;
• синдекан и др.

Фиброз печени - что это такое?

Фиброз печени – это патологический, компенсаторный (восстановительный) процесс, при котором пораженная печеночная ткань замещается фиброзной соединительной (рубцовой) тканью. Фиброз печени можно наблюдать в большинстве хронических заболеваний печени, при которых в ней отмечается медленное и прогрессирующее разрушение ее клеточных, межклеточных и тканевых структурных компонентов. Замещение поврежденной ткани печени на фиброзную постепенно приводит к перестройке и уплотнению ее паренхимы (печеночной ткани), что сопровождается утратой ее нормальных функций (так как фиброзная ткань не может выполнять никаких полезных функций). Таким образом, фиброз печени – это состояние, при котором нормальная, функциональная (хотя и поврежденная) печеночная ткань замещается на патологическую, нефункциональную фиброзную ткань.

Что такое фиброзная ткань и откуда она берется в печени?

Фиброзная ткань - это плотная, волокнистая, неоформленная соединительная ткань, состоящая из большого количества соединительнотканных волокон (в первую очередь, коллагена), аморфного вещества (протеогликанов, гликозаминогликанов, гликопротеинов и др.). В такой ткани также присутствуют клеточные элементы (клетки), однако их там очень мало. Основным производителем фиброзной ткани в печени служат ее звездчатые клетки (жировые клетки печени или перисинусоидальные клетки печени, или клетки Ито), которые также одновременно являются главными клеточными единицами, отвечающими за образование нормального межклеточного вещества (матрикса) в печени. Эти звездчатые клетки еще называют фиброгенными клетками печени. При хронических печеночных болезнях эти клетки активируются и начинают интенсивно размножаться и синтезировать фиброзную ткань, которая впоследствии замещает нормальную паренхиму печени (печеночную ткань). Дополнительными источниками фиброзной ткани могут быть эндотелиальные клетки печеночных синусоидов и миофибробластоподобные клетки (образуются из звездчатых клеток, а также иногда из пребилиарных фибробластов, клеток костного мозга и некоторых других).

Чем отличается фиброзная ткань от обычной межклеточной соединительной ткани печени?

Фиброзная ткань отличается от обычной межклеточной соединительной ткани печени как качественно, так и количественно. В фиброзной ткани содержится намного больше коллагена (в 3 – 10 раз) и аморфного межклеточного вещества, чем в обычной межклеточной соединительной ткани печени. Коллагеновые волокна в фиброзной ткани представлены преимущественно первым, вторым, третьим, четвертым, пятым и шестым типами коллагена. Этот коллаген чаще всего имеет нормальную структуру и патологически не изменен. Аморфное межклеточное вещество в фиброзной ткани состоит из различных гликозаминогликанов (аггрекана, декорина, люмикана, фибромодулина, перлекана и др.), гликопротеинов (ламинина, тенасцина, клеточного фибронектина, остеонектина и др.) и значительного количества протеогликанов. Состав фиброзной ткани при различных заболеваниях печени, как правило, одинаков и не зависит от характера действующего на нее (печень) патогенного фактора (токсинов, вирусов, бактерий и др.).

Что конкретно происходит в печени при фиброзе?

При воздействии на клетки печени (со стороны печеночных синусоидов) какого-либо гепатотропного (обладающего сродством к печеночной ткани) патогенного фактора (например, лекарственного вещества, яда, микроба и др.) происходит их частичное повреждение, вследствие чего активируются звездчатые клетки (жировые клетки печени или перисинусоидальные клетки печени, или клетки Ито). Их активация сопровождается накоплением фиброзной ткани в пространстве Диссе (перисинусоидальное пространство), располагающимся между печеночными синусоидами (капиллярами) и гепатоцитами (печеночными клетками). Это приводит к уменьшению количества фенестров (отверстий) в стенке печеночных синусоидов (капилляров) и снижению количества микроворсинок у гепатоцитов. Таким образом, вследствие фиброзирования (накопления фиброзной ткани) пространства Диссе нарушается контакт между кровью (которая протекает по печеночным синусоидам) и клетками печени. Кроме того при фиброзе печени количество ее клеток снижается, так как после их гибели (которая провоцируется различными патогенными агентами) на их месте образуется фиброзная ткань, то есть происходит их полное замещение. Все эти процессы (снижение количества гепатоцитов, их замещение фиброзной тканью и фиброзирование пространства Диссе) сопровождаются снижением разнообразных функций печени.

Каков механизм развития фиброза в печени?

Пусковым механизмом развития фиброза печени считается инициация (запуск) активации ее звездчатых клеток (жировые клетки печени или перисинусоидальные клетки печени, или клетки Ито). Такая активация запускается рядом ключевых факторов, высвобождающихся при повреждении эндотелиальных клеток, гепатоцитов (основные клетки печени) и клеток Купфера, возникающем на фоне хронического заболевания печени. Поражение эндотелиальных клеток печеночных синусоидов приводит к образованию и поступлению в перисинусоидальное пространство (в котором находятся звездчатые клетки) большого количества фибронектина, который оказывает стимулирующее воздействие на звездчатые клетки печени. Клетки Купфера, располагающиеся в очаге поражения, активно синтезируют трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-B) и радикалы кислорода. Эти вещества обладают высоким стимуляционным действием в отношении звездчатых клеток печени. Гибель и повреждение гепатоцитов ведет к образованию огромного количества их фрагментов, которые также служат важным стимулом для инициации (запуска) активации звездчатых клеток.
 
Как только звездчатые клетки активируются, они начинают синтезировать различные цитокинины (то есть химические вещества, которые стимулируют другие клетки), например, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-B), эндотелин-1 (ET-1), ангиотензин-II, матриксную металлопротеиназу-2 (MMP-2) и др. Эти цитокинины относят к профиброгенным факторам, то есть веществам, усиливающим фиброз в тканях. В норме в печеночной ткани постоянно синтезируются и выделяются в межклеточное пространство антифиброгенные факторы, которые препятствуют ее фиброзированию (накоплению в ней фибротической ткани). К таким факторам относят фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкин-10 (Il-10), интерферон гамма (IFNG), фактор роста гепатоцитов (HGF) и некоторые другие. На начальных этапах повреждения печени, вызванного различными вредоносными агентами (например, алкоголем, вирусами, бактериями, токсинами), в печеночной ткани поддерживается баланс между профиброгенными и антифиброгенными факторами. Поэтому если действие вредоносного агента прекращается, то фиброза в печени не возникает (или он быстро ликвидируется за счет рассасывания). Длительно существующий патологический процесс в печени, встречающийся при ее хронических заболеваниях, приводит к истощению секреции антифиброгенных факторов, вследствие чего в печени развивается фиброз.
 
Профиброгенные факторы, синтезируемые и выделяемые звездчатыми клетками печени во время хронического печеночного заболевания, оказывают разное действие. Так, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) побуждает соседние звездчатые клетки к интенсивной пролиферации (размножению). Этот фактор является для них самым сильным митогеном (то есть веществом, индуцирующим их пролиферативную активность). Помимо него размножение звездчатых клеток печени стимулируется и другими цитокинами, например, тромбином, фактором роста кератиноцитов, фактором роста фибробластов, трансформирующим ростовым фактором альфа (TGF-А) и др.
 
Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-B), который активно производят клетки Купфера и активированные звездчатые клетки печени в очаге хронического воспаления, является мощным индуктором (стимулятором) синтеза коллагена (особенно первого типа) и некоторых компонентов межклеточного матрикса (протеогликанов, клеточного фибронектина и др.) в звездчатых клетках. Поэтому этот фактор считается одним из самых сильных фиброгенов (веществ, стимулирующих разрастание фиброзной ткани в печени). Эндотелин-1 (ET-1) и ангиотензин-II заставляют активированные звездчатые клетки сокращаться, из-за чего происходит стягивание фиброзной ткани и патологическая перестройка внутренней структуры печени в очагах хронического воспаления.
 
При фиброзе печени в очагах поражения часто наблюдается нарушение выработки тканевых металлопротеаз и их ингибиторов. Тканевые металлопротеиназы – это группа протеолитических ферментов, регулирующих общее содержание межклеточного матрикса (вещества) в печени. Самыми известными вредоносными металлопротеазами являются MMP-2, стромелизин-1 и MMP-9. Стромелизин-1 и матриксная металлопротеиназа-2 (MMP-2) способствуют преждевременному разрушению нормального межклеточного матрикса, расположенного вблизи печеночных синусоидов. Повышенное выделение звездчатыми клетками данных ферментов ведет к ускоренному замещению обычной ткани печени на патологическую фиброзную ткань. Матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), вырабатывается клетками Купфера, также способствует деградации нормального межклеточного матрикса. Тканевые металлопротеиназы секретируются и в норме. Однако в таких случаях в печеночной ткани вырабатываются другие их типы (например, MMP-1), которые участвуют в регуляции состава и объема нормального межклеточного вещества. Кроме того эти типы металлопротеиназ способны разрушать фиброзную ткань.
 
В более поздних стадиях фиброза печени в местах хронического воспаления отмечается резкое повышение концентрации так называемых ингибиторов тканевых металлопротеиназ, которые значительно снижают активность этих ферментов (тканевых металлопротеиназ). Это приводит к существенному замедлению рассасывания патологической фиброзной ткани и прогрессированию фиброза печени. Самыми известными ингибиторами тканевых металлопротеиназ являются TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases-1) и TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinases-2). Активированные звездчатые клетки печени служат основными производителями данных ингибиторов.
 
Помимо секреции профиброгенных факторов (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий ростовой фактор бета, эндотелин-1, ангиотензин-II и др.) активированные звездчатые клетки печени синтезируют и выделяют воспалительные вещества (например, моноцитарный хемоаттрактный белок-1, рецептор хемокина CCR5 и др.), которые могут значительно усиливать воспалительный процесс. Эти воспалительные вещества способствуют привлечению в места повреждения в печеночной ткани большого количества различных иммунных клеток (лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов). Также звездчатые клетки вырабатывают специальные вещества, которые благоприятствуют миграции новых звездчатых клеток (из здоровых печеночных тканей) к границам воспалительного очага в печени.

Причины фиброза печени

Фиброз печени сам по себе не является отдельным заболеванием. Он служит осложнением многих хронических болезней печени (например, вирусных, токсических гепатитов, алкогольной болезни печени, амилоидоза и др.). В некоторых случаях он может наблюдаться при болезнях других органов – сердца (ишемической болезни сердца, пороках развития сердца), поджелудочной железы (сахарном диабете), желчного пузыря (желчекаменной болезни, холецистите), желчевыводящих путей (холангитах, опухолях). Поэтому непосредственной его причиной всегда служат различные патологии. Существует большое количество причин, которые способны вызвать фиброз печени. Все эти причины принято делить на приобретенные и наследственные. Самыми распространенными приобретенными причинами фиброза печени обычно являются алкогольная болезнь печени, хронические вирусные гепатиты (вызванные, в первую очередь, вирусами гепатита В, С и D), токсические гепатиты, неалкогольная жировая болезнь печени. Из наследственных причин фиброза печени стоит выделить такие патологии как болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит альфа-1-антитрипсина, гемохроматоз и галактоземию.
 
Наиболее частыми причинами фиброза печени могут быть следующие патологии:

• хронический вирусный гепатит;
• аутоиммунный гепатит;
• токсический гепатит;
• неалкогольная жировая болезнь печени;
• амилоидоз печени;
• синдром Бадда-Киари;
• дефицит альфа-1-антитрипсина;
• токсоплазмозный гепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• болезнь Вильсона-Коновалова;
• гемохроматоз;
• галактоземия;
• эхинококкоз печени;
• гепатома;
• первичный билиарный цирроз печени;
• вторичный билиарный цирроз печени;
• кардиальный фиброз печени;
• врожденный фиброз печени.

Хронический вирусный гепатит

Хронический вирусный гепатит – это длительно протекающая патология, которая возникает вследствие заражения печеночной ткани определенными вирусами (например, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом гепатита D, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр). При этой патологии вирусы долгое время проживают, размножаются в печени и вызывают постоянное повреждение ее тканей, вследствие чего развивается ее фиброз.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит – это воспалительное заболевание печени, при котором собственная иммунная система пациента атакует печеночные ткани, в результате чего они постепенно отмирают и замешаются фиброзной тканью.

Токсический гепатит

Постоянный контакт пациента на работе или в быту с некоторыми вредными для организма веществами (токсинами), например, мышьяком, фенолом, пестицидами, фосфором может привести к развитию токсического гепатита (воспаления печени). Длительный прием некоторых медикаментозных препаратов способен вызвать лекарственный гепатит (то есть воспаление печени на фоне приема медикаментов), который является разновидностью токсического гепатита. Наиболее часто появление такого гепатита может спровоцировать употребление антибиотиков (тетрациклина, амоксициллина, рифампицина, изониазида, Ко-тримоксазола и др.), противоопухолевых препаратов (ципротерона, карбоплатина, флутамида и др.), противовоспалительных средств (парацетамола, диклофенака, ибупрофена, пироксикама, нимесулида и др.), противогрибковых (кетоконазола, итраконазола и др.), сердечно-сосудистых (амиодарона, эналаприла, каптоприла и др.) препаратов и др.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени – это патология, при которой в печени постепенно откладывается жировая ткань. Накопление жира при данной болезни не связано с употреблением алкоголя, а с другими разнообразными факторами (ожирением, сахарным диабетом, употреблением некоторых лекарств и др.). Одной из форм неалкогольной жировой болезни печени является так называемый неалкогольный стеатогепатит, при котором в тканях печени откладывается не только жировая ткань, но и отмечаются признаки хронического воспаления вместе с фиброзом.

Амилоидоз печени

Амилоидоз - это заболевание, связанное с нарушением белового обмена в организме. При амилоидозе печени в ее тканях постепенно откладывается анормальный белок – амилоид, который постепенно их замещает. Отложения этого белка нарушают нормальную внутреннюю структуру печени и способствуют развитию в ней фиброза.

Синдром Бадда-Киари

При синдроме Бадда-Киари в печени нарушается отток венозной крови. Из-за венозного застоя ткани печени пребывают в состоянии гипоксии (им не хватает кислорода) и метаболического ацидоза (в них скапливаются различные токсичные продукты обмена), вследствие чего гепатоциты постепенно отмирают, замещаясь фиброзной тканью. Причиной синдрома Бадда-Киари служит закупорка печеночных вен в области их соединения с нижней полой веной.

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина – это врожденная патология, при которой печень утрачивает способность синтезировать специальный белок сыворотки крови - альфа-1-антитрипсин. Этот белок является ингибитором различных ферментов (протеиназы 3, катепсина G, эластазы, нейтрофильной протеазы и др.). При данной патологии внутри клеток печени накапливается аномальные (мутантные) формы альфа-1-антитрипсина, которые обладают выраженным токсическим эффектом. Такое накопление впоследствии приводит к постепенному отмиранию гепатоцитов и развитию фиброза печени.

Токсоплазмозный гепатит

Токсоплазмозный гепатит – это воспалительное заболевание печени, возникающее в результате инфицирования ее тканей токсоплазмами (T. gondii). Эти паразиты вызывают гибель клеток печени. Впоследствии гепатоциты замещаются фиброзной тканью.

Алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени возникает в результате продолжительного употребления пациентом излишних количеств алкоголя, который содержит этиловый спирт, являющийся гепатотоксическим (токсичным для печени) веществом. Этиловый спирт, попадая с кровью в гепатоциты (клетки печени), метаболизируется (превращается) в них до ацетальдегида, который обуславливает практически всю токсичность этанола (этилового спирта). В клетках печени он (ацетальдегид) нарушает работу митохондрий, активирует процессы перикислого окисления липидов, тормозит липидный обмен, блокирует репарацию (восстановление) ДНК. В результате всех этих вредоносных эффектов в печени вначале развивается стеатоз (жировая инфильтрация), а затем на этом фоне возникает ее воспаление (алкогольный стеатогепатит), которое сопровождается прогрессирующим фиброзом печеночной паренхимы (ткани).

Болезнь Вильсона-Коновалова

При болезни Вильсона-Коновалова в организме нарушается метаболизм меди. В норме медь, всасываемая из кишечника, сразу же попадает в печень (через воротную вену). В клетках печени присутствует специальный белок-переносчик (ATP7B), который прикрепляет ионы меди к церулоплазмину (белок плазмы крови, транспортирующий медь). Кроме того данный белок участвует в удалении из гепатоцитов в желчь избытков меди. При болезни Вильсона-Коновалова функции ATP7B нарушены, вследствие чего медь беспрепятственно откладывается в печеночной ткани. В высоких концентрациях медь очень токсична, поэтому при ее накоплении гепатоциты повреждаются и умирают. На их месте появляется фиброзная ткань.

Гемохроматоз

Гемохроматоз – наследственное заболевание, связанное с избыточным отложением железа в тканях. При гемохроматозе часто наблюдается фиброз печени, так как накопление больших количеств железа в печеночной ткани неминуемо приводит к ее повреждению (железо усиливает в гепатоцитах реакции свободнорадикального окисления, при которых повреждаются их клеточные элементы).

Галактоземия

Галактоземия – наследственное заболевание, при котором в организме нарушается обмен галактозы (одна из разновидностей углеводов). При данной патологии в печени и некоторых других тканях накапливается галактоза и продукты ее обмена (например, галактозо-1-фосфат, галактитол). Эти вещества вызывают повреждение клеток печени и нередко приводят к фиброзированию (замещению на фиброзную ткань) печеночных тканей.

Эхинококкоз печени

Эхинококкоз печени – это патология, возникающая в результате инфицирования человека вредоносными глистами - эхинококками (Echinococcus granulosus). Это заболевание возникает в результате употребления в пищу продуктов и воды, зараженных яйцами данного паразита. При проникновении в печень эхинококки образуют там кисты, заполненные жидкостью, в которой накапливаются их новые зародыши. Эти кисты со временем могут увеличиваться в размерах. Их прогрессивный периферический рост (увеличение в размерах) способствует повреждению нормальной печеночной ткани, расположенной у границ кист, ее атрофии и фиброзу.

Гепатома

Гепатома (гепатоцеллюлярный рак) – самый распространенный вид первичных злокачественных опухолей печени. Гепатома развивается из неправильно делящихся и растущих клеток печени (гепатоцитов). Считается, что ключевую роль в появлении такой опухоли играют вирусы гепатита В и С. Также гепатома может развиваться на фоне цирроза печени, токсических гепатитов (в том числе и алкогольных), обменных болезней (гемохроматоза и болезни Вильсона-Коновалова и др.) и др. Гепатома обладает высокой склонностью к периферическому росту (растет в размерах), из-за чего сдавливаются и повреждаются печеночные ткани, что приводит к их фиброзу и атрофии.

Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз печени – заболевание, при котором нарушается нормальный отток желчи из печени. Это возникает вследствие того, что повреждаются желчные протоки. Причина повреждения желчных протоков при этой патологии до сих пор не установлена. Предполагается, что в развитии первичного билиарного цирроза печени определенную роль играют наследственные факторы и аутоиммунные процессы в организме. Блокирование оттока желчи из печени приводит к ее застою в желчевыводящих путях, что сопровождается токсическим повреждением гепатоцитов (так как они не могут выводить ненужные для организма вещества вместе с желчью). Такое повреждение способствует фиброзу печеночных тканей, который затем прогрессирует и перетекает в цирроз печени.

Вторичный билиарный цирроз печени

Вторичный билиарный цирроз печени также (как и первичный билиарный цирроз печени) возникает в результате затруднения оттока желчи по желчевыводящим путям. Однако причиной здесь служат различные заболевания крупных желчевыводящих путей. Ими могут быть желчекаменная болезнь, холангит (воспаление желчных протоков), опухоли желчного пузыря, различные врожденные дефекты развития желчевыводящих путей и др. Механизм развития фиброза и цирроза печени при данной патологии схож с тем, который наблюдается при первичном билиарном циррозе печени.

Кардиальный фиброз печени

Кардиальный (сердечный) фиброз печени – это патологическое состояние, возникающее в печени при сердечной недостаточности, развивающейся на фоне различных заболеваний сердца (пороках развития, ишемической болезни сердца и др.). Сердечная недостаточность часто приводит к застою венозной крови в большом круге кровообращения. При таком застое венозная кровь недостаточно быстро удаляется из органов (например, печени, почек и др.), в результате чего в них развивается гипоксия (недостаток кислорода) и ацидоз (повышается кислотность), которые способствуют повреждению и разрушению их тканей. Наличие хронической сердечной недостаточности неминуемо приводит к поражению печеночных тканей, вследствие чего они фиброзируются (замещаются фиброзной тканью).

Врожденный фиброз печени

Врожденный фиброз печени – это наследственное заболевание. Оно появляется в результате нарушения правильной дифференцировки (развития) и роста тканей печени. При данной патологии еще с рождения у пациента в печени наблюдаются различные патологические изменения, связанные с нарушением формирования ее архитектоники (внутренней структуры), развитием перипортального фиброза (отложения фиброзной ткани вблизи сосудов) и, в некоторых случаях, фиброхолангиокистоза. При фиброхолангиокистозе в печени фиброзная ткань накапливается рядом с желчными протоками. Сами желчные протоки в этом случае практически всегда расширены (в виде кист). Врожденный фиброз печени передается по аутосомно-доминантному типу наследования. Это значит, что если один из будущих родителей болен этой болезнью, то риск появления у такой пары больного ребенка равен 50%.

Симптомы фиброза печени

Фиброз печени не имеет специфических симптомов. Эту патологию можно диагностировать только с помощью инструментальных и лабораторных (например, ультразвукового исследования печени, биопсии печени и др.) исследований. Все симптомы (повышенная утомляемость, головная боль, недомогание, плохой аппетит, повышение температуры тела, боль в правом подреберье, чувство тяжести в животе, тошнота, рвота, кожный зуд и др.), которые обычно наблюдаются у пациентов с фиброзом печени, служат лишь признаками ее заболеваний (гепатита, рака, эхинококкоза печени, печеночной недостаточности и др.). По этим симптомам невозможно понять есть ли в печени фиброз или его там нет. По ним можно лишь предположить наличие в печени какой-либо патологии. Кроме того такие симптомы могут также быть признаками заболеваний других органов и систем.
 

Симптом	Механизм его появления	Как проявляется данный симптом?
Повышенная утомляемость	Предполагается, что появление всех этих симптомов (повышенной утомляемости, головной боли, недомогания, плохого аппетита, тошноты, рвоты) при фиброзе печени связано с накоплением различных нейротоксических (токсичных для нервной ткани) метаболитов (продуктов обмена веществ) в крови пациента и действием их на головной мозг. Это возникает вследствие того что печень в процессе повреждения ее клеток и замещения их фиброзной тканью постепенно утрачивает свою детоксицирующую способность.	Все эти симптомы (повышенная утомляемость, головная боль, недомогание, плохой аппетит, тошнота, рвота) могут возникать на начальных стадиях фиброза печени. Они нередко комбинируются друг с другом и имеют различную интенсивность. Данные симптомы не имеют четкой связи со стадией и тяжестью фиброза. Тошнота и рвота у таких пациентов наблюдаются периодически. В некоторых случаях эти два симптома могут продолжительное время отсутствовать. Приступы тошноты и рвоты, в основном, возникают под действием определенных провоцирующих факторов (употребления алкоголя, жирной, жаренной, приправленной пищи, лекарственных препаратов). В некоторых случаях тошнота и рвота могут появляться спонтанно.
Головная боль
Недомогание
Плохой аппетит
Тошнота
Рвота
Повышение температуры тела	Повышение температуры при фиброзе печени связано с несколькими механизмами. При заболеваниях, вызывающих фиброз печени, постоянно повреждаются ее клетки, вследствие чего в ней возникает воспаление. При нем в кровь выделяются различные воспалительные вещества. С током крови они заносятся в головной мозг, где расположен температурный центр. Воздействуя на этот центр, воспалительные вещества его стимулируют. Такая стимуляция приводит к увеличению температуры тела. Стимулировать этот центр также могут частички погибших клеток печени и структурные элементы микроорганизмов, вызывающих гепатит (воспаление печени).	Температура тела при фиброзе печени, как правило, не превышает 38 градусов. Чаще всего она колеблется от 37 до 37,5 градусов. Такая температура называется субфебрильной. Она может присутствовать у пациента длительное время. Наиболее часто повышение температуры тела возникает у тех пациентов, у которых фиброз печени развивает на фоне инфекционных гепатитов. В редких случаях температура может достигать более высоких отметок.
Боль в правом подреберье	Правое подреберье – это как раз та анатомическая область, где располагается печень. Поэтому при появлении у пациента болей в этой области сразу стоит подумать о каком-либо ее заболевании. Возникновение данного симптома обычно связано с наличием в печени воспалительных процессов, на фоне которых она увеличивается в размерах. Вырастая в размерах, печень растягивает свою фиброзную капсулу (оболочку), в результате чего в ней сдавливаются чувствительные нервные окончания, что и служит основной причиной появления болевого синдрома при фиброзе печени.	Боль в правом подреберье при фиброзе печени всегда может иметь различную интенсивность и характеристику. Она может быть тупой, тянущей, иногда острой, пронизывающей. Этот симптом может появляться с самого начала развития фиброза печени. Болевой синдром при данной патологии нередко имеет прерывистый (периодический) характер. Он нередко связан с приемом острой, жирной пищи, алкоголя.
Чувство тяжести в животе	Чувство тяжести в животе и вздутие живота служат признаками нарушения выработки и секреции желчи в тонкий кишечник. Желчь – это коричневая жидкость, вырабатываемая в печени и секретируемая ей в просвет желчевыводящих путей, которые затем ее доставляют в двенадцатиперстную кишку (верхний отдел тонкого кишечника). Желчь является важным биологическим секретом, который необходим для переваривания пищи, поступающей из желудка в кишечник. Без желчи оно значительно затрудняется, в результате чего пища застаивается в кишечнике. Это и служит причиной появления чувства тяжести в животе и его вздутия.	Чувство тяжести в животе и вздутие живота являются довольно частыми симптомами, которые встречаются при фиброзе печени. Они возникают периодически и нередко ассоциируются с приемом пищи (особенно жирной и приправленной) и алкоголя.
Вздутие живота
Кожный зуд	Возникновение кожного зуда при фиброзе печени можно объяснить увеличением концентрации в крови желчных кислот. В норме в плазме крови желчных кислот практически нет, так как они секретируются печенью в желчевыводящие пути. При повреждении печеночных клеток и желчевыводящих путей часть желчных кислот может заноситься в кровь, вследствие чего их уровень в ней повыситься. Эти кислоты обладают токсичным и раздражающим действием в отношении клеток кожи. Поэтому если уровень желчных кислот возрастает, то это автоматически приводит к появлению кожного зуда.	При фиброзе печени наблюдается генерализованный (распространенный) кожный зуд, который нередко сочетается с желтухой (пожелтением кожных покровов и слизистых оболочек). Он часто беспокоит пациентов по ночам, из-за чего у них развивается бессонница. Употребление антигистаминных препаратов, которые хорошо помогают при аллергии, как правило, не приносит облегчения таким больным. Интенсивность кожного зуда при фиброзе печени бывает различна. Она не всегда зависит от тяжести фиброза и причины, которая его вызвала.
Носовые кровотечения	Появление носовых кровотечений и кровоточивости десен при фиброзе печени связано с нарушением синтеза и секреции некоторых факторов свертывания крови. В нормальных условиях печень вырабатывает около 9 различных факторов свертывания, которые участвуют в процессах остановки кровотечений. Кроме того при фиброзе печени нарушается усваивание кишечником витамина К, который также принимает участие в процессах свертывания крови.	Носовые кровотечения и кровоточивость десен часто возникают спонтанно. Первые нередко появляются на фоне различных заболеваний носа. Кровоточивость десен практически постоянно имеет место при чистке зубов зубной щеткой.
Кровоточивость десен

Помимо симптомов при фиброзе печени также могут наблюдаться определенные объективные признаки, которые врач может обнаружить при осмотре пациента. Некоторые из этих признаков (например, желтуху, отеки на ногах, расширение вен на передней брюшной стенке и др.) пациент может обнаружить у себя самостоятельно. Однако, в большинстве случаев, выявив их, он не ассоциирует (не связывает) патологию печени с ними, в отличие от врача. Большую часть этих признаков можно обнаружить, если знать, на что конкретно обращать внимание. Некоторые из них врач может выявить только путем применения специальных диагностических процедур. Например, увеличение печени и селезенки далеко не всегда можно выявить визуально, поэтому врач в этом случае использует пальпацию и перкуссию. При пальпации он ощупывает место расположения органа и оценивает его форму и размеры. Перкуссия – это специальная диагностическая процедура, при которой постукивают пальцами по исследуемой области и оценивают характер возникающих при этом звуков. Она, также как и пальпация, помогает врачу установить форму и размеры органа.
 
Объективные признаки служат более достоверными признаками патологии печени (в отличие от симптомов), особенно если они наблюдаются у пациента довольно продолжительное время. Однако, опять же, эти признаки не являются специфичными для фиброза печени. Некоторые из них (например, психические расстройства, расширение вен на передней брюшной стенке, желтуха, увеличение печени и селезенки) могут лишь косвенно отражать степень дисфункции печени, и, следовательно, выраженность ее фиброза. Стоит подчеркнуть, что далеко не всегда выраженность симптомов и объективных признаков коррелирует со степенью фиброза печени. Именно поэтому диагноз фиброза печени можно поставить только на основании результатов инструментальных и лабораторных исследований.
 
Наиболее частыми объективными признаками, которые могут наблюдаться при фиброзе печени, являются:

• желтуха;
• расширение вен на передней брюшной стенке;
• сосудистые звездочки;
• увеличение печени;
• увеличение селезенки;
• психические расстройства;
• гинекомастия и пальмарная эритема;
• потемнение мочи;
• отеки на ногах;
• кольца Кайзера-Флейшера;
• асцит;
• ксантомы и ксантелазмы.

Желтуха

При желтухе внешние покровы (кожа и видимые слизистые оболочки) тела человека окрашиваются в желтый цвет. Интенсивность желтухи может быть различна. Как правило, она более выражена при более тяжелых и распространенных формах фиброза печени. Желтуха возникает в результате накопления в крови билирубина – желтого пигмента, образующегося при распаде некоторых белков (гемоглобина, цитохромов, миоглобина). Билирубин в обычных условиях всегда обезвреживается в печени. Поэтому если ее клетки замешаются фиброзной тканью, то она постепенно утрачивает способность выводить токсичный для организма билирубин из крови, вследствие чего тот накапливается сначала в ней, ну а затем, посредством кровотока он заносится в различные ткани (кожу, слизистые оболочки), где происходит его осаждение.

Расширение вен на передней брюшной стенке

Расширение вен на передней брюшной стенке сопровождается их просвечиванием через кожу на животе, в результате чего возникает своеобразный венозный рисунок, который еще называют «головой медузы». Такое расширение обычно стабильно и возникает в последних стадиях фиброза печени. Расширение вен на передней брюшной стенке вызвано портальной гипертензией. Портальная гипертензия – это патологический синдром, возникающий при увеличении венозного давления в системе воротной вены. При фиброзе печени данный синдром очень частое явление, так как при нем патологически изменяется ее внутренняя структура. Сосуды в такой печени зарастают фиброзной тканью, в ней со временем формируются ложные дольки, в результате чего возрастает механическое сопротивление току крови внутри нее, что и служит причиной развития портальной гипертензии.

Сосудистые звездочки

Внешне сосудистые звездочки (телеангиоэктазии) похожи на красные (иногда синеватые) разветвленные образования в форме морских звезд или паучков. Телеангиоэктазии при фиброзе печени чаще всего появляются в области кожи лица, шеи, груди, живота. Их также можно обнаружить на кистях. Их количество и размеры всегда варьируют. Сосудистые звездочки возникают в результате чрезмерного расширения мелких подкожных сосудов кожи. Такие очаги расширения могут возникать на коже в единичном количестве или же объединяться в группы, довольно часто образуя так называемые «поля сосудистых звездочек».

Увеличение печени

При незначительном увеличении печени визуально заметить этот признак нелегко. В таких случаях необходимо провести ее пальпацию (ощупывание) и перкуссию. Если печень достигает огромных размеров (такое, например, происходит при гепатоме, эхинококкозе), то это можно достаточно легко констатировать. При таком увеличении обычно наблюдается выраженная правосторонняя асимметрия живота, за счет значительного выбухания печени из-под правого подреберья. Увеличение печени (гепатомегалия) при ее фиброзе может быть вызвано различными причинами (наличием в ней воспалительных процессов, венозного застоя, отложения различных веществ, разрастания фиброзной ткани, объемных образований – опухолей, кист, метастазов).

Увеличение селезенки

Селезенка может достигать различных размеров. Пациент в некоторых случаях может ощущать ее увеличение (чувство тяжести, сдавления в левом подреберье). Иногда увеличение селезенки не сопровождается субъективными симптомами. Увидеть визуально увеличенную селезенку при фиброзе печени обычно нельзя. Для обнаружения спленомегалии (увеличения селезенки) врачу необходимо провести пальпацию (ощупывание) и перкуссию селезенки. Спленомегалия (увеличение селезенки) при фиброзе печени вызвана потальной гипертензией (повышением давления в бассейне воротной вены). Селезеночная вена является одним из сосудов, который формирует воротную вену. Поэтому если в печени возникает затруднение оттока венозной крови, то это автоматически приводит к увеличению венозного давления в венах селезенки, что сопровождается накоплением в ней венозной крови и увеличением ее в размерах. Кроме того при фиброзе печени происходит повышенное разрушение эритроцитов в крови. Мертвые эритроциты всегда поступают и утилизируются в селезенке. Чрезмерное накопление в селезенке умерших эритроцитов также является одной из причин ее увеличения.

Психические расстройства

При фиброзе печени у пациента довольно часто может встречаться подавленное настроение, пессимизм, отсутствие интереса к происходящим событиям, потеря концентрации, невнимательность, чувство вины, пониженная самооценка, бессонница, склонность к суициду, повышенная раздражительность, тревожность, страх, повышенная утомляемость, заторможенность и др. Появление психических расстройств при данной патологии вызвано нарушением детоксицирующей функции печени. В разнообразных тканях и органах организма постоянно образуются различные продукты обмена (метаболизма), которые являются очень токсичными. Эти продукты периодически поступают в кровь. Печень в норме постоянно удаляет их из нее. В этом и заключается ее детоксицирующая функция. При заболеваниях, вызывающих фиброз печени, нарушается эта функция, из-за чего в крови накапливаются различные метаболиты (продукты обмена), например, билирубин, фенол, скатол, аммоний, ацетоин, индол и др. Эти метаболиты оказывают нейротоксическое (токсичное для нервной ткани) действие на головной мозг, в результате чего возникают различные психические расстройства.

Гинекомастия и пальмарная эритема

Гинекомастия – это состояние, при котором у мужчин увеличиваются в размерах грудные железы. Пальмарная эритема (печеночные ладони) – это покраснение кожи ладоней в области возвышений большого пальца и мизинца. Зуда, боли и жжения в этих местах, как правило, не наблюдается. Пальмарная эритема и гинекомастия появляются в результате увеличения концентрации эстрогенов в крови пациента. Дело в том, что в нормальных условиях печень участвует в дезактивации различных гормонов (в том числе и эстрогенов). При фиброзе ее тканей она постепенно утрачивает эту функцию, вследствие чего эстрогены накапливаются в значительных количествах в крови и оказывают неблагоприятное воздействие на организм.

Потемнение мочи

Моча при фиброзе печени приобретает темно-желтый цвет. На ранних стадиях фиброза печени она может иметь нормальный цвет. Степень ее потемнения всегда различна и зависит от причины, вызвавшей фиброз печени, а также от его тяжести. Потемнение мочи при фиброзе печени связано с увеличением концентрации в крови билирубина (желтого пигмента, образующегося при распаде некоторых белков гемоглобина, цитохромов, миоглобина) и уробилиногена (один из промежуточных продуктов обмена билирубина). Оба этих химических соединения в норме должны обезвреживаться в печени. При фиброзе печеночные ткани перестают удалять билирубин и уробилиноген из крови, в результате чего их концентрация в ней возрастает, и они начинают выводиться через почки с мочой. Увеличение концентрации в моче билирубина и уробилиногена сопровождается ее потемнением.

Отеки на ногах

Отеки при фиброзе печени наиболее часто локализуются в области стоп, голеней, реже бедер. Иногда они ассоциируются с отеками на руках. Такие отеки возникают не всегда. Отеки на ногах, как правило, усиливаются к вечеру, особенно в тех случаях, когда пациент в течение дня долгое время пребывал в статической позе. Появление отеков на ногах при фиброзе печени связано со снижением уровня альбуминов в крови. Альбумины – это разновидность белков плазмы крови, участвующих в удержании жидкости (плазмы крови) внутри сосудов. Эти белки полностью синтезируются в печеночных клетках. При фиброзе печени количество гепатоцитов постепенно снижается, у части оставшихся клеток печени нарушается белково-синтетическая функция (то есть в них нарушается выработка белков). Именно поэтому фиброз печени всегда сопровождается снижением уровня альбуминов в плазме крови, что неминуемо приводит к транссудации (выходу) части плазмы в периферические ткани.

Кольца Кайзера-Флейшера

Кольца Кайзера-Флейшера выглядят как желтовато-зеленные (иногда коричневые) кольцевидные полоски. Их можно обнаружить между склерой и роговицей. Наиболее часто их можно визуально заметить в запушенных стадиях болезни Вильсона-Коновалова и хронических отравлениях медью. С целью раннего выявления таких колец используют специальный аппарат, называющийся щелевой лампой. Кольца Кайзера-Флейшера образуются в результате отложения меди по периферии (вокруг) роговицы глаза, в тех местах, где она граничит со склерой (белочной оболочкой глаза).

Асцит

Асцит – это патологическое состояние, при котором внутри брюшной полости скапливается свободная жидкость. Механизм появления асцита при фиброзе печени связан с портальной гипертензией (увеличением венозного давления в воротной вене) и гипоальбуминемией (снижением количества альбуминов в плазме крови). За счет того что при асците происходит накопление жидкости внутри брюшной полости, сам живот у таких пациентов может увеличиваться в размерах, становиться круглым и существенно выпирать наружу. Порой он достигает значительных размеров.

Ксантомы и ксантелазмы

Ксантомы представляют собой мягкие подкожные узелки (бляшки) желтого цвета, выпирающие над поверхностью кожи. Форма у них овальная или округлая. Размеры не превышают 5 мм. Чаще всего такие образования локализуются в области век, ладоней, подошв ног, но могут они появляться и на многих других участках кожного покрова. Ксантелазмы – это те же ксантомы, только они имеют плоскую, вытянутую форму. Размеры у них могут быть больше, чем у ксантом. Ксантомы и ксантелазмы возникают при фиброзе печени в результате серьезных нарушений липидного обмена. Замещение печеночных тканей фиброзными приводит к ухудшению регуляции уровня жиров (холестерина, жирных кислот, триглицеридов) в крови. Эти вещества, постепенно увеличиваясь в крови, затем медленно проникают в различные ткани и накапливаются там. Если отложение липидов (жиров) происходит в области дермы кожи, то у пациента появляются ксантомы и ксантелазмы.

Диагностика фиброза печени

Когда пациент только обращается к врачу, то первое что он ему сообщает – это определенные жалобы (например, головная боль, недомогание, плохой аппетит, повышение температуры тела, боль в правом подреберье, чувство тяжести в животе, тошнота, рвота, кожный зуд и др.). По ним невозможно понять, есть ли у него фиброз печени. Далее в процессе расспроса врач обследует пациента и может выявить у него различные объективные признаки (например, психические расстройства, расширение вен на передней брюшной стенке, желтуху, увеличение печени и селезенки, гинекомастию и др.). Вся эта совокупность симптомов и признаков может подтолкнуть лечащего врача заподозрить патологию печени у обратившегося к нему больного. Так как фиброз печени не является отдельным заболеванием печени, а только осложнением, то на начальных этапах пациенту назначают некоторые диагностические исследования, которые помогут достоверно подтвердить наличие в печени какого-либо заболевания. К таким исследованиям относятся компьютерная томография печени, ультразвуковое исследование печени, магнитно-резонансная томография печени, общий анализ крови и др. Только после такого подтверждения целесообразно назначать исследования, которые могут выявить фиброз печени, а также оценить степень его выраженности. Конечно, некоторые подтверждающие исследования (например, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) могут также обнаружить разрастание фиброзной ткани в печени, однако эти исследования больше используются для выявления причины фиброза. Кроме того они не позволяют установить его степень (стадию) и форму.
 

Название метода диагностики	Что может выявить данное исследование?	Показания и противопоказания для использования этого метода
Компьютерная томография	Компьютерная томография, ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография при фиброзе печени чаще всего выявляют гепатомегалию (увеличение печени в размерах), спленомегалию (увеличение печени в размерах), асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости), расширение воротной вены, различные объемные образования внутри печени или за ее пределами (в желчевыводящей системе). Такими образованиями могут быть опухоли, кисты, камни, метастазы и др. Кроме того с помощью данных методов можно хорошо разглядеть внутреннюю структуру печени, которая при фиброзе значительно нарушена (из-за разрастания фиброзной соединительной ткани).	Компьютерная томография, ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография используются в диагностике большого количества патологий печени. Основными противопоказаниями для данных методов служат значительная масса тела пациента, наличие у него психических расстройств (например, клаустрофобии), беременности, металлических имплантов, кардиостимуляторов.
Магнитно-резонансная томография
Ультразвуковое исследование
Общий анализ крови	При фиброзе печени в крови довольно часто можно обнаружить анемию (снижение гемоглобина и эритроцитов), лейкопению (снижение количества лейкоцитов), тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов), увеличение СОЭ (скорости оседания эритроцитов). В начальных стадиях фиброза печени возможен лейкоцитоз (увеличение содержания в крови лейкоцитов).	Общий анализ крови является самым распространенным видом лабораторных анализов. Он назначается практически всем пациентам с патологией печени. Противопоказаний у данного метода нет.
Общий анализ мочи	В общем анализе мочи при фиброзе печени можно выявить протеинурию (выделение с мочой белка), цилиндрурию (появление в моче цилиндров), билирубинурию (наличие в моче билирубина), уробилиногенурию (увеличение содержания в моче уробилиногена). Особенно важными показателями в этом случае являются повышенный уровень билирубина и уробилиногена. Эти два вещества в норме должны обезвреживаться в печени, но так как при ее фиброзе она утрачивает дезинтоксикационную функцию, то концентрация этих компонентов в моче резко возрастает.	Общий анализ мочи служит одним из важных исследований, показывающих состояние почечной системы. При нарушении работы печени могут возникать некоторые изменения в почках, поэтому так часто и назначается общий анализ мочи. Противопоказаний данное исследование не имеет.
Биохимический анализ крови	В биохимическом анализе крови при фиброзе печени могут иметь место существенные изменения. При данной патологии в крови можно выявить увеличение содержания билирубина, холестерина, желчных кислот, триглицеридов, гамма-глобулинов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, уменьшение содержания альбумина, мочевины, протромбина, фибриногена. Если фиброз печени, например, вызван болезнью Вильсона-Коновалова, то в крови будет увеличено содержание меди. При гемохроматозе в крови будет повышенно содержание железа. При фиброзе печени также можно обнаружить нарушения электролитного состава крови и ее кислотно-основного состояния.	Биохимический анализ крови является обязательным лабораторным анализом, который назначается при всех заболеваниях печени. По этому анализу можно судить о функциональном состоянии печеночных тканей и о степени их повреждения. Противопоказаний данное исследование не имеет.
Иммунологическое исследование крови	Иммунологическое исследование крови назначается для выявления причины фиброза печени (обнаружения в крови больного различных микроорганизмов и паразитов, которые могли вызвать повреждение печени). Это исследование также позволяет оценить иммунный статус организма и выявить у пациента иммунологическую патологию. Присутствие фиброза в печени, а также его степень этот диагностический метод не может установить.	Оно показано тем пациентам, у которых врач подозревает вирусный (обнаружение в крови маркеров вирусов гепатита, антител к цитомегаловирусу, к вирусу Эпштейна-Барр), аутоиммунный (выявление в крови циркулирующих иммунных комплексов, антимитохондриальных, антинуклеарных аутоантител, антител к дезоксирибонуклеопротеиду либо к гладким мышцам и др.) гепатит, эхинококкоз (исследование крови на антитела к эхинококку) или рак печени (исследование на альфа-фетопротеин). Противопоказаний данное исследование не имеет.

После того как с помощью подтверждающих исследований лечащий врач установил причину фиброза печени у пациента (например, хронический вирусный гепатит В или болезнь Вильсона-Коновалова, или алкогольная болезнь печени и др.), он может ему назначить некоторые исследования, которые смогут определить тяжесть (степень) фиброза печени. Эти исследования принято делить на инвазивные (биопсия печени) и неинвазивные (фиброскан, фибротест, фибромакс, фиброспект II, ФиброМетр V). Инвазивные методы исследований (то есть методы диагностики, при которых исследуемый материал получают путем нарушения целостности внешних покровов тела) позволяют достоверно оценить форму и стадию фиброза печени. Эти методы являются самыми точными. Кроме того, в некоторых случаях, они могут использоваться в качестве базовых для установления причины фиброза печени (например, они могут помочь в диагностике амилоидоза печени, рака печени, гемохроматоза, врожденного фиброза печени и др.). Основными недостатками этих методов служит их ограниченность применения (имеются противопоказания), а также зависимость интерпретации результатов от размера взятого при биопсии участка печеночной ткани. Неинвазивные методы являются более доступными, так как они не включают в себя применения различных микрохирургических техник, как это делается в инвазивных методах диагностики. Помимо этого эти методы обладают довольно хорошей чувствительностью (то есть способностью выявить патологию) в отношении фиброза печени, хотя и меньшей, чем у инвазивных исследований. Собственно говоря, поэтому неинвазивные методы назначаются чаще, чем инвазивные. Однако и те, и другие могут дополнять друг друга и использоваться в комбинациях.
 

Название метода диагностики	Для чего назначают данное исследование?	Показания и противопоказания для использования этого метода
Фиброскан (эластография)	Фиброскан (эластография) – это разновидность ультразвукового исследования, с помощью которого можно определить эластичность тканей печени. Фиброзная ткань является более плотной (жесткой), чем обычная печеночная, поэтому на экране аппарата (фиброскана) она отображается по-другому (светиться синим). Нормальная печеночная ткань более эластичная, из-за чего на экране прибора возникают оттенки зеленого и красного. С помощью данной метода можно установить как наличие фиброза в печени, так и его степень.	Эластографию можно проводить пациентам с различными хроническими заболеваниями печени (гепатитом, амилоидозом, алкогольной болезнью печени, жировым стеатогепатитом, гемохроматозом, кардиальным фиброзом печени, врожденным фиброзом печени, галактоземией и др.), лицам из группы риска (которые часто употребляются алкоголь, страдают ожирением, принимают токсичные препараты и др.). Не рекомендуется назначать это исследование беременным женщинам, пациентам, имеющим асцит (наличием жидкости в брюшной полости) или кардиостимулятор.
Биопсия печени	С помощью этого метода диагностики можно установить не только факт наличия у пациента фиброза печени, но и оценить степень его выраженности и форму. При исследовании биоптата (то есть материала, полученного путем биопсии) печени также можно выявить различные патологические отложения (например, жировые включения, амилоид, железо, медь), которые нередко накапливаются в ней при ее различных заболеваниях. Поэтому биопсию печени могут назначать не только с целью выявления присутствия у пациента фиброза, но для выяснения его причины.	Биопсия печени считается золотым стандартом в диагностике фиброза печени. Поэтому чтобы достоверно оценить степень фиброза печени назначают именно это исследование. Оно может применяться для диагностики различных хронических гепатитов, болезней накопления (амилоидоза, болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматоза, стеатогепатита и др.), опухолей и др. У данного исследования существует достаточное количество противопоказаний. Например, его нельзя проводить лицам, со сниженной свертывающей способностью крови, пациентам с холестазом (нарушением проходимости желчевыводящих путей), с эхинококкозом печени, синдромом Бадда-Киари и др.
Фибротест	Фибротест – это разновидность биохимического анализа крови, включающая в себя некоторые показатели (концентрацию гаптоглобина, общего билирубина, альфа-2-макроглобулина, аполипопротеина А1, степень активности аланинаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы). По результатам данного теста можно судить о степени фибротических изменений в печени.	Фибротест обычно назначается пациентам, у которых уже присутствует какое-либо хроническое заболевание печени. Также он может назначаться тем лицам, у которых имеется повышенный риск развития стеатоза (жировой дистрофии печени). Ими могут быть люди, страдающие ожирением, сахарным диабетом, алкогольной зависимостью и др. Данный тест нельзя делать лицам, у которых присутствует острый гепатит, внепеченочный холестаз (нарушение проходимости желчевыводящих путей), болезнь Жильбера, острый внутрисосудистый гемолиз (внезапное разрушение большого количества эритроцитов внутри сосудов).
Фиброспект II (FIBROspect II)	Фиброспект II – другая разновидность биохимического анализа крови, включающая в себя исследование трех показателей (альфа-2-макроглобулина, гиалуроновой кислоты и TIMP-1), по уровню которых затем можно судить о степени фиброза печени.	Данный тест совершенно новый. Он разработан в США и пока не доступен на территории Российской Федерации.
Фибромакс	Фибромакс является третьей разновидностью биохимического анализа крови. Он немного похож на фибротест, но отличается от него большим количеством биохимических тестов. Фибромакс включает в себя исследование концентрации в крови гаптоглобина, общего холестерола, триглицеридов, общего билирубина, альфа-2-макроглобулина, глюкозы, аполипопротеина А1, степени активности аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы и аспартатаминотрансферазы.	Данный тест позволяет оценить не только степень фиброза печени, но и другие патологические изменения. Например, он может показать выраженность некротических и воспалительных процессов в печени, помочь в оценке степени ее жирового перерождения. Также он эффективен в оценке алкогольного повреждения печеночных тканей. Наиболее часто его назначают при вирусных гепатитах, стеатогепатите (воспалении печени на фоне ее ожирения), сахарном диабете, ожирении и др. Тест противопоказан лицам, имеющим возраст младше 18 лет, и пациентам с трансплантированной печенью.
ФиброМетр V	ФиброМетр V является четвертой разновидностью биохимического анализа крови. Это исследование включает в себя некоторые показатели коагулограммы (протромбин по Квику и международное нормализированное отношение), а также ряд биохимических тестов крови, таких как степень активности аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, концентрация мочевины и альфа-2-макроглобулина. В зависимости от того какие результаты будут получены в этом тесте, можно будет судить о степени разрастания фиброзной ткани в печени.	ФиброМетр V разработан для оценки степени фиброза печени на фоне хронических вирусных гепатитов, вызванных вирусами гепатита В, С и Д, а также для тех случаев, когда такие гепатиты ассоциированы с ВИЧ-инфекцией. Противопоказаний данное исследование не имеет.

Формы и стадии фиброза печени

Определение формы и стадии (степени) фиброза печени играет важную роль в выборе адекватной тактики лечения пациента, а также в прогнозировании дальнейшего развития хронического заболевания. Чтобы дать оценку патологическим изменениям в печени назначают либо инвазивные (биопсию печени), либо неинвазивные (фиброскан, фибротест, фибромакс, фиброспект II, ФиброМетр V) исследования. Для более достоверного определения стадии (степени) фиброза всегда назначают биопсию печени, с помощью которой получают кусочек печеночной ткани пациента. Далее этот материал доставляется в лабораторию, где производится его гистологическое исследование. Это исследование предусматривает осмотр биоптата (кусочка ткани пациента) под микроскопом и оценку состояния печеночных тканей врачом-патоморфологом.

Если взглянуть на исследуемую ткань печени с помощью микроскопа, то будет видно ее двухмерное изображение. Вся печеночная ткань должна состоять из так называемых классических долек. Каждая такая долька имеет форму плоского шестиугольника. Соединяясь между собой при помощи соединительной ткани, дольки образуют структуры, напоминающие пчелиные соты. Проблема в том, что дольки, в норме, строго не отграничены друг от друга (из-за очень тонких прослоек соединительной ткани между ними), поэтому на гистологическом препарате (который готовится из печеночной ткани пациента) их довольно сложно различить. Для того чтобы понять локализацию долек, существуют специальные указатели, такие как центральная вена и портальный тракт, которые хорошо видны на гистологических препаратах.
 
В центре каждой классической печеночной дольки имеется центральная вена, удаляющая венозную кровь из нее. В месте стыка трех соседних печеночных долек расположен портальный тракт – место, где к ним (к долькам) подходят ветви воротной вены и печеночной артерии, окончания печеночных нервов и отходят лимфатические сосуды и желчный проток. Паренхима самих долек образована скоплениями гепатоцитов (основных клеток печени), расположенных радиально друг на друге. Эти скопления отделены друг от друга синусоидными капиллярами, в которых движется кровь от периферии (она поступает из портальной вены и печеночной артерии) в сторону центральной вены.
 
При исследовании биоптата, полученного от пациента с хроническим заболеванием печени, в нем можно выявить определенные патологические изменения (например, наличие фиброза, перестройку печеночной ткани, наличие узлов и др.). Совокупность того, что видит в свой микроскоп врач-патоморфолог, называется гистологической картиной. Это могут быть как здоровые печеночные ткани, так и патологически измененные. В зависимости от того насколько сильно изменяются ткани печени при наличии в них воспалительного процесса, выставляется соответствующая стадия (степень) фиброза печени.
 
В мире существуют несколько систем оценки стадий (степеней) фиброза печени. Наиболее распространенными считаются шкала METAVIR, шкала Ishak и шкала Knodell. В них учитывается количественные и качественные фибротические изменения, происходящие в печени. В шкале METAVIR и шкале Knodell такие изменения разделены на пять групп (от 0 до 4), названия которых соответствуют определенной стадии (степени) фиброза печени. В шкале Ishak все немного сложней. Там таких групп семь (от 0 до 6). Во всех трех шкалах нулевая степень всегда соответствует норме, тогда как последняя – конечной стадии фиброза печени – циррозу. В клинической практике врачи чаще всего пользуются шкалой METAVIR.

Название стадии (степени) фиброза печени	Описание гистологической картины, характерной для данной стадии
Шкала METAVIR по оценке стадий (степеней) фиброза печени
F0	Фиброз в печени отсутствует. Это норма.
F1	Наличие незначительного фиброза в печени. Фиброзные септы (перегородки) отсутствуют. Портальные тракты расширены в форме звезд.
F2	Наличие умеренного фиброза в печени с единичными септами (перегородками). Портальные тракты расширены.
F3	Присутствие существенного фиброза в печени. Наличие многочисленных фиброзных септ (перегородок) в печеночных тканях. Цирроз отсутствует.
F4	Цирроз печени. Это конечная стадия фиброза печени.
Шкала Ishak по оценке стадий (степеней) фиброза печени
0	Фиброз в печени отсутствует. Это норма.
1	Наличие фиброза в нескольких портальных трактах. В печеночных тканях присутствуют единичные короткие фиброзные септы.
2	Появление фиброза во многих портальных трактах. В печеночных тканях имеются множественные короткие фиброзные септы.
3	Фиброз большинства портальных трактов. В печеночных тканях имеются множественные короткие и длинные фиброзные септы. Длинные фиброзные септы являются порто-портальными, то есть представляют собой фиброзные тяжи (перегородки), связывающие близлежащие портальные тракты.
4	Фиброз большинства портальных трактов. В печеночных тканях имеются множественные короткие и длинные фиброзные септы. Длинные фиброзные септы относятся к порто-портальным (перегородки, связывающие рядом расположенные портальные тракты) и порто-центральным (перегородки, связывающие портальный тракт с соседней центральной веной).
5	Наличие значительного фиброза в печени. В печеночных тканях обнаруживается выраженный мостовидный фиброз (в виде порто-портальных и порто-центральных септ) с единичными узлами. Такая гистологическая картина характерна для неполного цирроза печени.
6	Цирроз печени. Это конечная стадия фиброза печени.
Шкала Knodell по оценке стадий (степеней) фиброза печени
0	Фиброз в печени отсутствует. Это норма.
1	Фиброзное расширение портальных трактов. При таком фиброзе фибротическая ткань накапливается в области портальных полей, вокруг сосудов.
2	Фиброзное расширение портальных трактов. В препарате присутствуют единичные порто-портальные перегородки (то есть соединения между двумя соседними портальными трактами).
3	Мостовидный фиброз печени. При таком фиброзе образуются порто-портальные (то есть соединения между двумя соседними портальными трактами) или порто-центральные (то есть соединения между одним портальным трактом и одной центральной печеночной веной) септы (перегородки). Вследствие чего формируются ложные дольки в печеночных тканях.
4	Цирроз печени. Это конечная стадия фиброза печени.

Основными критериями для постановки той или иной стадии фиброза печени служат наличие в гистологическом препарате портального фиброза, фиброзных септ (и их количества) и расширения портальных трактов. Портальный фиброз – это скопление фиброзной ткани в области портальных трактов. Накапливаясь в этих местах, фиброзная ткань зачастую приводит к расширению портальных трактов, что очень хорошо видно в гистологических препаратах. Фиброзные септы представляют собой различного размера и толщины перегородки из фиброзной ткани. Эти перегородки образуются в результате повреждения печеночной паренхимы (ткани). Они нарушают нормальную внутреннюю структуру печени и способствуют образованию ложных долек, что приводит к нарушению циркуляции в ней крови.
 
Разделение на стадии во всех трех вышепредставленных шкалах (METAVIR, Ishak и Knodell) имеет много общего, поэтому очень легко перевести стадию фиброза печени из одной шкалы в другую. Этим обычно пользуются врачи-патоморфологи, когда они записывают окончательный результат осмотра биопсийного материала (ткани печени, полученной для исследования) пациента.
 

Описание гистологической картины	Стадии фиброза по METAVIR	Стадии фиброза по Ishak	Стадии фиброза по Knodell
Фиброз в печени отсутствует. Это норма.	F0	0	0
Портальный фиброз нескольких портальных трактов.	F1	1	1
Портальный фиброз большей части портальных трактов.	F1	2	1
Наличие в препарате нескольких мостовидных фиброзных перегородок (имеются только порто-портальные септы).	F2	3	2
В ткани печени присутствуют многочисленные мостовидные фиброзные септы (имеются и порто-портальные, и порто-центральные септы).	F3	4	3
Неполный цирроз печени.	F4	5	4
Цирроз печени. Это конечная стадия фиброза печени.	F4	6	4

Неинвазивные методы диагностики (фиброскан, фибротест, фибромакс, фиброспект II, ФиброМетр V), как правило, назначаются в тех случаях, когда у пациента имеются противопоказания к проведению биопсии печени (например, сниженная свертывающая способность крови, нарушение проходимости желчных путей, эхинококкоз печени и др.). Эти методы также нередко используются во время наблюдения за качеством лечения пациента, так как они достаточно хорошо показывают наличие положительных или отрицательных сдвигов в морфологической картине фиброза печени. Результаты всех неинвазивных методов диагностики затем автоматически пересчитываются в шкалу METAVIR, что значительно облегчает интерпретацию стадии фиброза печени.
 
Форму фиброза печени можно установить только при осмотре ткани печени (полученной при биопсии) под микроскопом. В данном случае неинвазивные методы диагностики (фиброскан, фибротест, фибромакс, фиброспект II, ФиброМетр V) не смогут помочь. Форма фиброза при осмотре биоптата обычно выставляется одновременно с его стадией. Чтобы правильно оценить форму фиброза, врачу-патоморфологу нужно определить, где преимущественно локализуется фиброзная ткань в печени. Поэтому, здесь, также как и при учете стадии фиброза печени, важно различать морфологические ориентиры (портальный тракт и центральную вену), которые указывают на местонахождение печеночных долек.
 
Существуют следующие основные формы фиброза печени:

• перицеллюлярный фиброз печени;
• венулярный или перивенулярный фиброз печени;
• портальный или перипортальный фиброз печени;
• перидуктальный фиброз печени;
• септальный фиброз печени;
• смешанный фиброз печени.

Перицеллюлярный фиброз печени

При перицеллюлярном фиброзе печени фибротическая ткань преимущественно располагается вокруг гепатоцитов (основных печеночных клеток). Такая форма фиброза печени характерна для алкогольной болезни печени и хронического вирусного гепатита (воспаления печени).

Венулярный или перивенулярный фиброз печени

При венулярном или перивенулярном фиброзе печени фибротическая ткань откладывается в области центра классических долек печени, то есть в местах, где в них располагается центральная вена. Если фиброзная ткань накапливается между центральной веной и гепатоцитами, то говорят о перивенулярном фиброзе. Венулярный фиброз возникает в тех случаях, когда происходит замещение самой центральной вены на фиброзную ткань. Данный вид фиброза наиболее часто встречается при алкогольной болезни печени и хронической сердечно-сосудистой недостаточности, при которой в печени развивается кардиальный фиброз печени.

Портальный или перипортальный фиброз печени

При портальном фиброзе печени фибротическая ткань накапливается в области портальных трактов (в которых расположены ветви воротной вены, печеночной артерии, лимфатических сосудов, внутрипеченочных желчных протоков, окончания печеночных нервов). Такой фиброз очень свойственен различным видам (вирусному, алкогольному, токсическому, аутоиммунному и др.) хронических гепатитов. Чем больше гепатоцитов умирает при этих патологиях (а умирают чаще всего печеночные клетки, которые располагаются ближе к самим портальным трактам), тем больше фиброзной ткани откладывается по периферии портальных трактов, поэтому сами портальные тракты, со временем, становятся шире, тогда как дольки печени постепенно уменьшаются. Такой фиброз называется перипортальным. Он часто сочетается с портальным фиброзом печени.

Перидуктальный фиброз печени

Перидуктальный фиброз, как правило, появляется при хронических заболеваниях печени, при которых нарушается нормальных отток желчи из нее. Этими заболеваниями могут быть первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит (воспаление желчных протоков), различные врожденные дефекты развития желчевыводящих путей и др. При перидуктальном фиброзе фиброзная ткань откладывается по ходу желчевыводящих путей, имеющих различный диаметр.

Септальный фиброз печени

При септальном (мостовидном) фиброзе в дольках печени можно разглядеть соединительнотканные (фиброзные) перегородки – септы, которые возникают на месте массивной гибели клеток. Эти фиброзные септы всегда имеют различные размеры и толщину. При септальном фиброзе встречаются перегородки двух типов (порто-портальные и порто-центральные). Если эти фиброзные септы соединяют соседние портальные тракты, то они называются порто-портальными септами. Такие септы располагаются по краям соседних печеночных долек. Порто-центральные септы соединяют портальный тракт с центральной печеночной веной. Эти перегородки пронизывают всю толщу печеночной дольки. Появление порто-портальных и порто-центральных септ в печеночной ткани приводит к нарушению нормального долькового строения печени. Из-за наличия таких септ возникает большое количество псевдодолек (ложных долек). Кроме того такие фиброзные септы способствуют неправильному кровоснабжению тканей печени. В этих септах образуются артериовенозные шунты (соединения), которые напрямую транспортируют кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии (находящихся в портальных трактах) в центральную вену. Вследствие такого сброса кровь в полной мере не поступает к гепатоцитам, в результате чего они постепенно отмирают. Септальный фиброз печени, в основном, наблюдается при различных хронических гепатитах.

Смешанный фиброз печени

При смешанном фиброзе печени в ее тканях можно обнаружить комбинации всех вышеперечисленных форм фиброза (перицеллюлярного, венулярного, перивенулярного, портального, перипортального, перидуктального, септального). Эта форма фиброза самая распространенная. Такой тип фиброза может встречаться при различных заболеваниях печени.

Лечение фиброза печени медикаментами

Лечение фиброза печени является довольно сложной задачей, так как до сих пор нигде в мире не был изобретен и одобрен для человека какой-либо эффективный препарат, обладающий выраженным противофиброзным действием. Многие противофиброзные препараты на сегодняшний день проходят успешные тестирования на животных. Некоторые из них находятся на этапах клинических исследований на людях. Проблема в лечении фиброза печени еще осложняется тем фактом, что никто не может точно сказать, в какой момент фибротические изменения в печени становятся необратимыми. Хотя во многих клинических исследованиях было показано, что даже в самых запущенных стадиях фиброз печени все-таки является обратимым процессом (при условии своевременного лечения). В настоящее время лечение фиброза печени медикаментами состоит из этиотропной и патогенетической терапии. Этиотропная терапия представляет собой совокупность лечебным мероприятий, которые направлены на устранение причины фиброза печени. Патогенетическая терапия (то есть терапия, воздействующая на механизм развития патологии) включает в себя различные группы препаратов, которые необходимы для снижения интенсивности воспалительных реакций в печени, а также подавления активности звездчатых клеток в печеночных тканях.
 
Выделяют следующие направления лечения фиброза печени:

• устранение этиологического (причинного) фактора;
• снижение интенсивности воспалительных реакций в печени;
• подавление активности звездчатых клеток в печеночных тканях.

Устранение этиологического фактора

Ключевым моментом лечения фиброза является полное устранение этиологического фактора (первопричины заболевания), провоцирующего разрушение печеночных клеток и появление в печени фиброзной ткани. К лечебным мероприятиям, направленным на такое устранение, относят отказ от употребления алкоголя (при алкогольной болезни печени), гепатотоксичных препаратов (при токсическом гепатите), снижение веса (при неалкогольной болезни печени), уничтожение инфекции (при вирусных гепатитах, эхинококкозе печени, токсоплазмозном гепатите) в печени с помощью различных препаратов, удаление избытков меди (при болезни Вильсона-Коновалова) и железа (при гемохроматозе), лечение патологий желчевыводящих путей (приводящих к развитию вторичного билиарного цирроза), сердца (вызывающих кардиальный фиброз печени), сосудов (синдром Бадда-Киари).
 
Основной проблемой данного направления лечения служит тот факт, что далеко не для всех заболеваний выяснены истинные причины развития поражения печени. Для таких патологий (например, для аутоиммунного гепатита, гепатомы, первичного билиарного цирроза, врожденного фиброза печени и др.) не изобретено еще эффективное этиотропное медикаментозное лечение. Кроме того некоторые заболевания печени (эхинококкоз печени, гепатома, вторичный билиарный цирроз печени, синдром Бадда-Киари и др.), при которых отмечается в ней фиброз, требуют, порой, не только медикаментозного, но и хирургического лечения.
 
Выделяют следующие группы препаратов, которые могут назначаться с целью устранения этиологического фактора фиброза печени:

• Противовирусные средства. Противовирусные средства (рибавирин, ламивудин, адефовир, энтекавир, софосбувир, даклатасвир и др.) чаще всего назначаются при вирусных гепатитах, вызванных вирусами гепатита В, С, Д.
• Антигельминтные средства. Антигельминтные средства (альбендазол) прописываются при фиброзе печени, вызванном эхинококкозом.
• Противопротозойные средства. Противопротозойные средства (например, пириметамин) назначаются при лечении токсоплазмозного гепатита.
• Антимикробные средства. Антимикробные средства (сульфадиазин, спирамицин, азитромицин, рокситромицин и др.) Чаще всего назначаются в комбинации с противопротозойными препаратами для лечения токсоплазмозного гепатита.
• Антикоагулянты. Антикоагулянты (эноксапарин натрия, дальтепарин натрия и др.) выписывают при синдроме Бадда-Киари. Эти препараты препятствуют образованию новых тромбов внутри сосудов. Некоторые антикоагулянты (аспирин, варфарин и др.) применяются в лечении заболеваний сердца, приводящих к кардиальному фиброзу печени.
• Тромболитики. Тромболитики (урокиназа, стрептокиназа, алтеплаза и др.) назначаются для удаления тромбов в сосудах при синдроме Бадда-Киари. Их зачастую комбинируют вместе с антикоагулянтами.
• Детоксицирующие препараты. Детоксицирующие препараты (пеницилламин, дефероксамин и др.) часто используются в лечении болезни Вильсона-Коновалова и гемохроматоза. Активные вещества, входящие в состав этих средств, эффективно выводят ионы меди и железа из тканей организма (в том числе и из печени).
• Желчегонные средства. Желчегонные средства (аллохол, холагол и др.) очень часто выписывают пациентам, у которых имеются заболевания желчевыводящих путей (холецистит, холангит и др.), сопровождающихся застоем желчи. Эти препараты улучшают выведение желчи из печени. Желчегонные средства также назначаются при различных гепатитах и алкогольной болезни печени.

Снижение интенсивности воспалительных реакций в печени

Лечебные мероприятия по снижению интенсивности воспалительных реакций в печени служат одним из направлений лечения ее фиброза. При многих заболеваниях печени в ее тканях отмечаются выраженные воспалительные процессы, которые способствуют еще большему разрастанию в ней фиброзной ткани. Чтобы предотвратить дальнейшее фиброзирование (то есть зарастание печеночных тканей фиброзными), назначают специальные препараты, которые заметно снижают воспалительные явления в печени.
 
Существуют следующие группы препаратов, которые могут снизить интенсивность воспалительных реакций в печени:

• Противовоспалительные средства. В качестве противовоспалительных средств при патологиях печени наиболее часто используются глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон и др.). Эти средства назначают при различных болезнях печени, которые провоцируют развитие в ней фиброза.
• Гепатопротекторы. Гепатопротекторы (карсил, силимар, гепатосан, эссенциале форте Н, урсодезоксихолевая кислота и др.) защищают клетки печени от различных повреждений. Их прописывают при разнообразных болезнях печени.
• Антиоксиданты. Антиоксиданты (тиоктовая кислота, витамины С, Е, А и др.) часто дополняют гепатопротекторы и назначаются вместе с ними. Эти лекарственные препараты блокируют окислительное действие свободных радикалов, возникающих в печени при ее патологиях, и являющихся очень токсичными для ее клеток.
• Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты (например, азатиоприн, микофенолата мофетил и др.) обычно назначаются при аутоиммунных заболеваниях печени (аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе печени). Эти препараты подавляют активность иммунной системы, которая является при этих патологиях чрезмерно активной, что способствует снижению воспаления в тканях печени.
• Цитостатики. Цитостатики (метотрексат и др.) выписывают при гепатоме, аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе печени, опухолях желчевыводящих путей. Цитостатики – это средства, обладающие противоопухолевым (блокируют рост и развитие опухолевых клеток) и иммуносупрессивным (подавляют иммунную систему) действием.

Подавление активности звездчатых клеток в печеночных тканях

Звездчатые клетки являются основным продуцентом фиброзной ткани в печени. Чем больше активируется таких клеток при хронических заболеваниях печени, тем больше фиброзной ткани появляется в печеночных тканях, поэтому одним из направлений патогенетической терапии фиброза печени служит медикаментозное подавление активности звездчатых клеток. Делается это путем назначения пациенту определенных групп препаратов, блокирующих работу высвобождаемых звездчатыми клетками цитокинов - тромбоцитарного фактора роста (PDGF), трансформирующего ростового фактора бета (TGF-B), эндотелина-1 (ET-1), ангиотензина II. Некоторые из этих препаратов способны ингибировать (тормозить) размножение и подвижность звездчатых клеток.
 
Для подавления активности звездчатых клеток в печеночных тканях чаще всего назначают следующие группы препаратов:

• Интерфероны. Интерфероны (интерферон альфа) обладает противовирусным и антипролиферативным (тормозит размножение звездчатых клеток) действием.
• Антагонисты TGF-B. Антагонисты TGF-B нарушают связывание трансформирующего ростового фактора бета (TGF-B) со своими рецепторами на поверхности звездчатых клеток, что способствует замедлению выработки в них фиброзной ткани. Антагонисты TGF-B также могут частично разрушать новообразованную фиброзную ткань в печени.
• Антагонисты эндотелиновых рецепторов. Эти препараты (например, бозентан) нарушают связывание эндотелина-1 (ET-1) со своими рецепторами на звездчатых клетках, вследствие чего они (звездчатые клетки) меньше сокращаются и стягивают фиброзную ткань в печени.
• Антиоксиданты. Антиоксиданты (тиоктовая кислота, витамины С, Е, А и др.) ингибируют (блокируют) свободные радикалы кислорода, возникающие в печени при ее заболеваниях и являющиеся одним из важных активаторов звездчатых клеток в печени.
• Антагонисты рецепторов 1 типа к ангиотензину II. Препараты из этой группы ингибируют (блокируют) действие ангиотензина II, стимулирующего сократительную активность звездчатых клеток в печени. Антагонисты рецепторов 1 типа к ангиотензину II обычно назначают в комбинациях с антагонистами эндотелиновых рецепторов.
• Корректоры микроциркуляции. Корректоры микроциркуляции (пентоксифиллин) необходимы для улучшения кровоснабжения в пораженных печеночных тканях. Пентоксифиллин также оказывает некоторое противофиброзное действие (предотвращает развитие фиброза в печени).
• Антипролиферативные средства. Антипролиферативные средства способствуют замедлению роста и деления звездчатых клеток в поврежденных печеночных тканях.
• Ингибиторы АПФ. Препараты из этой группы нарушают работу ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который трансформирует ангиотензин I (неактивная форма ангиотензина II) в ангиотензин II. Это способствует уменьшению концентрации в тканях печени ангиотензина II, который стимулирует сократительную активность звездчатых клеток в печени.

Диета при фиброзе печени

Специальной диеты при фиброзе печени не существует. При данной патологии назначается диета (диета номер 5 по Певзнеру), которая используется при лечении различных болезней печени и желчевыводящих путей. Суть этой диеты состоит в следующем. Всем пациентам назначается дробный режим питания (5 раз в сутки). Это необходимо для предотвращения застоя желчи в печеночных тканях. Все блюда должны подаваться на стол в протертом, отварном виде. Их также можно готовить на пару. Исключаются тушенные, жаренные, запеченные блюда. Кроме того нельзя при их приготовлении применять пассировку. Вся пища должна содержать ограниченное количество соли (6 – 8 г/сут). Если у пациента наблюдаются отеки, то количество употребляемой соли в сутки следует снизить до 3 г, так как она способствует усилению отечности. Энергетическая ценность пищевого рациона (количество калорий/сут) у пациентов с фиброзом печени должна быть на одном уровне с физиологической нормой. Он не должен много переедать или, наоборот, недоедать. Переедание часто приводит к нарушению желчеобразования, образованию камней в желчном пузыре и стеатозу (избыточному отложению жира в печеночных тканях).
 
При фиброзе печени нужно строго следить за количеством употребляемых жиров, белков и углеводов. Стандартная диета номер 5 по Певзнеру предусматривает для таких пациентов суточное потребление жиров на уровне 70 – 80 г. Животные липиды должны обязательно составлять 2/3 от общего количества жиров, растительные – 1/3. Из животных жиров следует ограничить употребление трудноперевариваемых жиров (свиного, бараньего, говяжьего). Эти жиры содержат много холестерина и насыщенных жирных кислот. Их употребление может способствовать развитию стеатоза (жировой дистрофии печени) и стеатогепатита (воспаление печени на фоне ее ожирения). Рекомендуемым животным жиром в этом случае является легкоусвояемое сливочное масло, содержащее много полезных для печени веществ (витаминов А и К, арахидоновой кислоты). При фиброзе печени особенно полезны растительные масла (подсолнечное, кукурузное, оливковое), так как они активируют процессы липолиза (распада жиров), желчеобразования и желчеотделения, а также способствуют нормализации обмена холестерина в печени. Растительные масла богаты витамином Е (сильный антиоксидант). Необходимо запомнить, что жареную пищу больным с фиброзом печени нельзя потреблять. Такая пища содержит токсичные продукты распада и окисления жиров (кетоны, альдегиды, акролеин и др.), которые могут оказывать на клетки печени неблагоприятное воздействие.
 
При фиброзе печени количество потребляемых белков должно соответствовать физиологической норме и составлять, в среднем, 1 г на кг массы тела. В некоторых случаях (например, при алкогольной болезни печени, неалкогольной жировой болезни печени и др.) содержание белка в рационе рекомендуется увеличить до 1,5 г на кг массы тела. Белки животного происхождения (содержащиеся в молоке, мясе, рыбе, яйцах) должны немного превалировать над растительными и составлять около 55% от общего количества употребляемого в пищу белка. Содержание углеводов в суточном рационе у пациентов с нормально массой тела не должно превышать 300 – 350 г. У лиц, страдающих ожирением, их количество должно быть снижено в соответствие со степенью ожирения. Одну из ключевых ролей у пациентов с фиброзом печени играют продукты (фрукты, овощи, ягоды, отруби), насыщенные значительным количеством неперевариваемых углеводов (целлюлозы, гемицеллюлозы, пектиновых веществ). Данные продукты содержат большое количество витамина С – важнейшего натурального антиоксиданта, препятствующего повреждению печеночных клеток при различных хронических заболеваниях печени. Эти продукты также улучшают экскрецию (выведение) холестерина из кишечника, стимулируют кишечную перистальтику, ускоряют желчеобразование и желчевыделение из желчевыводящих путей. Частым нарушением у пациентов с фиброзом печени служит полиавитаминоз (недостаток в организме нескольких витаминов одновременно). Обычно это связано с погрешностями в питании и нарушением всасывания витаминов (особенно витаминов А, Е, Д, К) в двенадцатиперстной кишке, из-за недостаточного поступления в нее желчи. Поэтому при разработке суточного рациона необходимо уделить пристальное внимание продуктам, которые богаты разнообразными витаминами.
 

Список продуктов, которые можно употреблять при фиброзе печени

Список продуктов, которые не рекомендуется употреблять при фиброзе печени

пшеничный хлеб (желательно подсушенный); сухое несдобное печение; супы из овощей (с протертыми овощами, крупами); супы молочные (с крупами, макаронами); овощные блюда и гарниры из картофеля, свеклы, цветной капусты, моркови, кабачков, тыквы (готовят в виде пюре, а сырые овощи – измельчают на терке); мясо (курятина, нежирные сорта телятины, говядины). Готовят на пару или в запеченном виде; протертые и вязкие каши из гречневой, овсяной, рисовой и манной круп, а также обычные отварные макароны и вермишель; нежирные сорта рыбы (приготовленные на пару или в отварном виде); блюда из фруктов (соки, пюре, компоты, кисели, запеченные фрукты); молоко и молочные продукты (кефир, ацидофилин, ряженка, простокваша, некислый творог, неострые сорта сыра); растительное (подсолнечное, кукурузное, оливковое) и сливочное масло добавляют сразу в готовые блюда, без предварительной кулинарной обработки; яйца (только паровые омлеты из белковой части яйца); чай, чай с молоком.

черный хлеб; сдобные изделия; кондитерские изделия из крема; шоколад; какао; кофе; мороженое; мясо (свинина, гусь, утка, баранина); субпродукты; жирные сорта рыб (зубатка, палтус, осетрина и др.); бобовые; кислые сорта фруктов и ягод; маринады; соления; специи; копчености; некоторые овощи (лук, чеснок, редис, редька, щавель, брюква, шпинат, белокочанная капуста); грибы; яичный желток; орехи; мясные и рыбные консервы; алкоголь; газированные напитки; мясные и рыбные бульоны.

 

---

 

Лечится ли фиброз печени народными средствами?

Фиброз печени нельзя лечить с помощью народных средств. Дело в том, что такие средства обладают низкой эффективностью. Они, как правило, не способны предотвращать появление новой фиброзной ткани в печени и разрушать уже возникшую. Лучшее лечение народными средствами при фиброзе печени – это соблюдение правильной диеты и употребление в пищу продуктов, богатых витаминами (например, витаминами А, С, Е, К и др.), клетчаткой (фрукты, овощи), липотропными веществами (то есть веществами, снижающими количество жира в печени) и другими полезными для нее питательными компонентами.

Какой прогноз при фиброзе печени?

Прогноз при фиброзе печени довольно затруднителен. Это можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, скорость фиброзирования (зарастания фиброзной тканью) печеночных тканей нельзя с высокой долей уверенности спрогнозировать. Очевидно, что продолжительное действие неблагоприятного фактора (например, алкоголя, вируса, токсина) на печень вызывает в ней постепенно прогрессирующие патологические изменения. Одновременное действие нескольких таких факторов еще больше усугубляет картину. Однако сказать точно с какой скоростью это происходит очень сложно. Во-вторых, до сих пор врачам неизвестен тот момент, когда фиброз печени превращается из обратимого (то есть фиброза, который можно вылечить) в необратимый (фиброз, который уже не поддается лечению). Хотя, например, считается, что цирроз (четвертая стадия фиброза печени) печени с узлами и портальной гипертензией (увеличением венозного давления в воротной вене) является необратимым процессом, тогда как более ранние степени фиброза (в особенности, первая и вторая) довольно часто претерпевают обратное развитие (являются обратимыми). Согласно некоторым клиническим исследованиям третья и четвертая (на своих начальных стадиях) степени фиброза печени, в определенных случаях, также могут подвергаться обратному развитию.
 
В-третьих, даже если в некоторых случаях фиброз печени является обратимым, то, для того чтобы он хотя бы частично исчез, могут потребоваться долгие годы (здесь все зависит от заболевания и от степени фиброза печени). Сказать точно, сколько может потребоваться больному для этого, сейчас не может никто. Это значительно осложняет прогноз данной патологии. В-четвертых, чтобы полностью спрогнозировать дальнейшее клиническое течение фиброза печени, нужно учитывать большое количество разнообразных факторов (например, возраст пациента, этиологию заболевания, пол, наличие у него иммунодефицита, длительность фиброза, длительность заболевания, продолжающийся прием алкоголя, неправильный режим питания, присутствие аутоиммунных расстройств у пациента и др.), которые могут повлиять на него. Между многими из этих факторов еще не до конца выяснены точные корреляционные связи. Поэтому наличие такого огромного количества факторов на сегодняшний день делают прогнозирование фиброза довольно сложной задачей.
 
Особняком в прогнозировании из всех степеней фиброза печени лежит его последняя стадия (цирроз печени). В большинстве случаев, эта стадия является необратимой, так как большая часть паренхимы (ткани) печени замешается фиброзной тканью, а сама печень полностью или частично утрачивает многочисленные функции, в связи с чем в организме развиваются тяжелые осложнения. Ими могут быть печеночная энцефалопатия (повреждение мозга на фоне печеночной недостаточности), асцит (скопление жидкости в брюшной полости), портальная гипертензия (повышение давления в системе воротной вены), коагулопатия (нарушение свертывания крови), гепаторенальный синдром (поражение почек на фоне печеночной недостаточности), гипербилирубинемия (повышение билирубина в крови), гипоальбуминемия (снижение уровня альбуминов в крови) и др. Эти осложнения и рекомендуется учитывать в прогнозе цирроза печени. Также в прогнозе цирроза печени немаловажную роль играет его причина, то есть заболевание, которое привело к его появлению.
 

Причина цирроза печени	5-летняя выживаемость при данном типе цирроза печени	10-летняя выживаемость при данном типе цирроза печени
Алкоголь	23%	7%
Гепатит В	48%	20%
Гепатит С	38%	24%
Аутоиммунный гепатит	46%	23%
Гемохроматоз (отложение железа в печени)	41%	22%
Первичный билиарный цирроз печени	56%	39%
Врожденный фиброз печени	85%	70%

Что такое мускатный фиброз печени?

Мускатный фиброз печени – это фиброз, развивающийся на фоне венозного застоя в печени, вызванного хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. Этот тип фиброза, как правило, появляется при различных патологиях сердца, таких как сердечные пороки, кардиомиопатии, миокардиты, ишемическая болезнь сердца и др. В некоторых случаях мускатный фиброз печени возникает вследствие тромбоза печеночных вен, выносящих венозную кровь из печени в нижнюю полую вену. При венозном полнокровии (то есть застое венозной крови) печень увеличивается в размерах и становиться плотной. Если сделать срез ее ткани, то можно обнаружить, что внутри печень является очень пестрой, основная часть ее ткани имеет серо-желтый цвет и пронизана темно-красными вкраплениями, что по картине напоминает мускатный орех. Поэтому сама печень называется мускатной. Если взглянуть на ткань такой печени под микроскопом, то можно увидеть, что центральные вены ее долек расширенны (это объясняет темно-красные вкрапления, видимые на поверхности печени), а по периферии от них располагается зона некроза гепатоцитов (место, где гепатоциты умерли), в которой также можно выявить фиброзную ткань. Чуть дальше (ближе к границам дольки) располагаются гепатоциты, находящиеся в состоянии жировой дистрофии. Эта дистрофия в комплексе с фиброзом придает печеночным тканям серо-желтый цвет.

Виден ли фиброз печени на УЗИ?

С помощью УЗИ (ультразвукового исследования) в печени можно выявить различные диффузные патологические изменения (в том числе и фиброз ее тканей). Основными УЗИ-признаками фиброза печени являются увеличение ее в размерах, легкое огрубление, пятнистость, гетерогенность (неоднородность) эхо-структуры (изображения внутренней структуры печени, видимого на экране аппарата) печени. Эти признаки не являются строго специфичными для фиброза печени и могут наблюдаться, например, при хроническом гепатите, жировом гепатозе (ожирении печени). Проблема еще состоит в том, что ранние степени (стадии) фиброза печени (1, 2 и 3 по шкале METAVIR) с помощью данного исследования с высокой точностью установить нельзя. Также невозможно с помощью УЗИ сказать, какая у пациента форма фиброза печени. Четвертую степень фиброза (цирроз печени) выявить с помощью УЗИ гораздо проще, в связи с тем, что для нее характерно появление большого количества прямых (беспорядочность сосудистого рисунка, дольчатость контуров печени, расширение просвета печеночной артерии, грубая эхо-структура печени и др.) и непрямых (асцит, увеличение селезенки в размерах, расширение воротной вены, наличие порто-портальных анастомозов и др.) признаков. Таким образом, с помощью УЗИ можно заподозрить у пациента наличие фиброза печени, однако достаточно точно судить о его степени по результатам данного исследования довольно сложно.

Какие существуют степени фиброза печени при гепатите?

Степень фиброза печени при гепатите оценивается по тем же самым шкалам (по шкале METAVIR, шкале Ishak и шкале Knodell), по которым определяют стадию (степень) фиброза у других заболеваний печени (например, у гемохроматоза, амилоидоза, болезни Вильсона-Коновалова, алкогольной болезни печени и др.). Кроме того, степени фиброза печени также не зависят от вида гепатита (вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, токсоплазмозный гепатит, лекарственный гепатит и др.) и его этиологии (происхождения). При всех видах гепатитов степень фиброза печени оценивается с помощью одних и тех же систем оценки (по шкале METAVIR, шкале Ishak или шкале Knodell). Если, например, у одного пациента имеется гепатит В, а другой болен гепатитом С, то это не значит, что степень фиброза печени у них будет определяться по разным шкалам. Нет, совсем наоборот. Возможно, сами степени фиброза у них будут отличаться, вследствие различной тяжести заболевания у одного и другого (например, у первого пациента будет третья степень, а у второго - четвертая), но система оценки у них будет одинаковая.